贾女士，上海人，42岁，未绝经，2019年1月9日无意间发现左乳靠近腋窝处有一活动度差的包块，当时未予重视，4月9日开始出现后背疼痛，遂到当地市级医院进行就诊。病灶穿刺活检病理提示：ER(3+)，PR(2+~3+)，CerbB2(-)，Ki-67(65%)；PET-CT检查提示：乳腺癌合并多发淋巴结转移和多发骨转移；抽血化验：碱性磷酸酶(141 U/L），Ca2+ (3.20mmol/L)。医生建议立即进行卵巢功能抑制后应用内分泌治疗并联合骨代谢调节剂预防和治疗骨相关事件。
什么是卵巢功能抑制？为什么不进行化疗而选择内分治疗？如果接受内分泌治疗又该如何选择治疗方案？骨代谢调节剂又是什么药物，有什么作用？
一、最常见的晚期乳腺癌——HR 阳性乳腺癌
超过一半以上的乳腺癌患者会出现ER或PR的阳性表达，如果这些ER或PR 阳性患者在治疗中或治疗后出现远处转移或初诊时即出现远处转移，这便是HR阳性晚期乳腺癌。晚期乳腺癌的预后差，生存时间普遍较短，只有少数人能达到5年生存，所以治疗的主要目标是控制肿瘤进展、缓解症状和延长生存期。
二、治疗的选择
多项国内外指南强烈推荐内分泌治疗是HR阳性晚期乳腺癌的首选方案。有数据也表明，起始内分泌治疗明显优于起始化疗，且具有毒性低、使用方便(门诊治疗，不需要住院）及价格低廉，以及可以让患者生活质量更好的优点。既然内分泌治疗这么好，那么它具体有哪些药物，又该如何具体实施呢？
(一)药物种类——两“雌”一“靶” “香”
两“雌”：
雌激素受体下调剂：氟维司群。
“靶” ：
靶向细胞周期调控类的药物：CDK4/6抑制剂，如哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利等。
“香”：
芳香化酶抑制剂(Als)：非甾体类，如来曲唑、阿那曲唑；甾体类，如依西美坦。
很少用到的四线药物有：孕激素，如甲羟孕酮、甲地孕酮；雌激素，如乙烯雌酚；雄激素，如丙酸睾酮。
(二)具体实施——治疗三板斧，特殊三把刀
第一板斧——氟维司群
专治以往没有进行内分泌治疗或AIs治疗失败的绝经后患者。它比阿那曲唑更能改善患者的生存，尤其是对只有骨、淋巴结等软组织转移、没有内脏转移的患者。氟维司群是目前唯一的、 “纯粹的”雌激素受体下调剂，通过下调体内雌激素受体的表达来抑制肿瘤的生长。每个月肌肉注射一次，具有良好的耐受性、与ER有较强的亲和力和临床剂量疗效依赖性（每月500mg可达到它的最佳疗效）的特点。
第二板斧——AI单药或与哌柏西利联合
专治以往没有接受过内分泌治疗或接受过内分泌治疗但停药超过一年出现复发的绝经后患者。绝经后女性雌激素的主要来源是由雄激素转化而来，而在这个转化过程中芳香化酶是关键酶和限速酶。AIs就抓住了这个特点，它通过使芳香化酶失活阻断雄激素向雌激素的转化过程，达到降低雌激素水平的目的。多项临床试验证实了Als 治疗后的疾病进展时间、客观反映率和临床获益率都明显比内分泌治疗的老祖宗——他莫昔芬好；而当它联合CDK4/6抑制剂后相比单一的Al治疗更进一步延长了无进展生存期（PFS）。而对于一些经济条件受限的地区或人群，他莫昔芬也可作为一种治疗选择而派上用场，AI或他莫昔芬需要持续口服。哌柏西利也是口服药物，每个月只用21天，停药7天。
需要注意的是，AIs的毒性虽各有千秋，但它们在HR阳性晚期乳腺癌的疗效是一致的。长期使用AIs可能会出现骨质丢失和骨质疏松等问题，这时就要联合使用骨代谢调节剂来预防了。此外，来曲唑联合哌柏西利治疗最常见的不良事件是血液毒性，包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症和贫血，但是这种血液毒性又和化疗的血液毒性不同。化疗会引起中性粒细胞前体的DNA损伤和凋亡，也就是损害了血细胞的“种子”；而来曲唑联合哌柏西利治疗只是使细胞周期发生停滞，仍然保留了血细胞的“种子”，因此，具有可逆性且恢复较快，而且每个月停药7天，也有利于白细胞恢复。
第三板斧——氟维司群联合哌柏西利
专治内分泌治疗失败的绝经后患者，对于经济条件好的患者，内分泌敏感的患者也可以应用。内分泌治疗失败是由于内分泌治疗会产生耐药，耐药有原发性和继发性两种情况：原发性耐药是指辅助内分泌治疗<2年复发或晚期初始内分泌治疗＜6个月出现疾病进展；继发性耐药是指辅助内分泌治疗超过2年且停药后1年内复发或晚期初始内分泌治疗≥ 6个月出现疾病进展。无论患者是否伴有内脏转移或骨转移，这种联合方案都比单药氟维司群有更长的无病生存期。
(三)一些特殊情况的处理
第一板斧
解决未绝经患者的难题。对于这些患者，就要先将她们转化为绝经后状态再进行内分泌治疗。转化绝经后状态的方法包括双侧卵巢切除、持续应用促性腺激素释放激素和盆腔放疗进行卵巢消融，它们的目的都是通过抑制卵巢的功能来降低或消除体内的雌激素水平。双侧卵巢切除很好理解，因为绝经前的女性体内的雌激素主要来源于卵巢的分泌，切除卵巢就可以降低体内的雌激素水平，不过考虑到人文关怀，目前这种手术方法应用较少，仅推荐在邻近围绝经期或药物抑制不彻底的患者中使用；促性激素释放激素的持续使用，也能达到抑制卵巢功能的作用，通常称为药物去势，常用的药物有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林，它与手术切除的效果一致，且使用方便、耐受性好、治疗结束后卵巢功能还有恢复的可能，是目前应用最多的“去势”模式；盆腔放疗进行卵巢消融所需时间较长且定位不准确，所以很难达到完全抑制卵巢功能的效果，还可能造成邻近脏器的放射损伤，因此，目前并不推荐。当绝经前患者变成绝经后状态，就要进入绝经后治疗模式选择。
第二板斧
解决HR阳性患者合并HER2阳性的难题。对于这些患者，在应用化疗联合靶向治疗(如曲妥珠单抗、拉帕替尼等)快速缩小实体肿瘤后，可以继续使用内分泌治疗联合抗HER2靶向治疗来进行维持治疗。
第三板斧
解决存在内分泌治疗耐药、肿瘤快速进展和存在内脏危象的难题。对于这些患者，就要给予起始化疗等更高效的治疗达到快速缩小肿瘤负荷的目的，但不主张化疗药物与内分泌药物的联合应用，目前还没有报道明确这种联合治疗的疗效。
(四) 疗效评估
内分泌治疗起效缓慢，患者一定要耐得住性子，医生也要帮助她们坚定信心，因为通常需要2～3个月才有可能观察到肿瘤的缩小。如果没有肿瘤进展，通常2～4个月接受一次病灶的影像学检查就足够了；如果疗效评估为疾病稳定，可以继续内分泌治疗，更换方案时要慎重；但是若出现疾病进展，则需要更换治疗方案，根据疾病缓解的持续时间更换内分泌方案或换化疗。
三、为何要用骨代谢调节剂？
乳腺癌患者发生骨转移的风险很高，尤其是晚期乳腺癌。一旦她们出现骨痛、病理性骨折、抽血化验出现碱性磷酸酶升高和高钙血症等情况时，应高度怀疑是否存在骨转移的可能，可以通过影像学检查来确诊。如果确诊乳腺癌发生了骨转移，那么一般建议每个月使用一次骨代谢调节剂，持续1.5~2年能明显减少骨相关事件的发生，待病情稳定后可改为每三个月使用一次。骨代谢调节剂有双磷酸盐类和地诺单抗，它们均能抑制转移性骨肿瘤的进展、缓解疼痛和改善生活质量，但同时也会导致低钙、低磷血症，甚至会出现下颌骨坏死的风险(约3‰)。因此，在治疗前推荐患者进行牙科检查，治疗时还要监测血钙、血磷、血镁和肌酐的水平。
四、研究前沿
1.依维莫司通过阻断PI3K/AKT/mTOR通路来逆转内分泌耐药。在内分泌耐药患者中，它与内分泌药物的联合治疗比单纯的内分泌治疗的疗效更佳，但考虑到它的药物毒性和在我国内地批准的适应证，临床上不作为首选治疗。
2.CDK4/6抑制剂能够抑制下游CDK4/6-CyclinD信号通路和上游ER信号通路来调控细胞周期，将ER阳性乳腺癌细胞阻滞于G1期。在内分泌敏感乳腺癌中，它与内分泌药物的联合治疗能比单纯的内分泌治疗能达到更好的疗效；在内分泌耐药乳腺癌中，它与氟维司群的联合同样改进了单药氟维司群的作用。目前，哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利等3种CDK4/6抑制剂已在欧美等多个国家获批；2018年8月6日，我国也进入哌柏西利治疗的新纪元。
3.在PIK3CA突变型的HR 阳性晚期乳腺癌患者中，PIK3抑制剂—Alpelisib 联合氟维司群治疗相比单药氟维司群治疗明显延长了PFS，即使在既往内分泌治疗进展的PIK3CA突变型患者中，这种联合治疗策略也是一种新的可选方式。
4.组蛋白去乙酰化醇抑制剂(西达本胺，histone deacetylase inhibitors,HDACi）可通过提高染色质特定区域的组蛋白乙酰化，诱导肿瘤细胞的凋亡和分化。在既往内分泌治疗进展的HR阳性晚期乳腺癌患者中，西达苯胺联合依西美坦治疗相比单药依西美坦显著延长了PFS，客观缓解率和临床获益率也得到明显提升。西达本胺是我国自主研发的新型抗癌药物，目前已经批准用于T细胞淋巴瘤患者，正在等待国家药品监督管理局批准用于HR阳性晚期乳腺癌患者的治疗。专家组普遍认为也许在不久的将来。它会成为AI内分泌治疗失败的HR阳性晚期乳腺癌患者的新选择。
医生说：
起始内分泌治疗是绝经后HR阳性晚期乳腺癌患者的首选方案。它的疗效明显优于起始化疗，且毒性较低，除非存在内脏危象、肿瘤快速进展或内分泌治疗耐药的可能。
绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者需先行卵巢功能抑制达到绝经后状态，才能进入内分泌治疗选择。
HR阳性合并HER2阳性的晚期乳腺癌患者在内分泌治疗的基础上还要联合抗HER2的靶向治疗。
晚期乳腺癌患者发生骨转移的风险很高，治疗过程中使用Als也有骨质丢失和骨质疏松的可能，这些情况都要使用骨代谢调节剂来预防和治疗。
文稿来源《 乳腺癌的真相》，名誉主编：江泽飞、尉承泽， 主编：郝晓鹏、王涛、王建东、张少华。如有抄袭、侵权行为，一经发现，将保留法律诉讼权利。如需转载本文，请邮件联系cherimm@163.com。我们欢迎您分享转发，帮助更多的乳腺患者。
