乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤。乳腺癌绝经后激素受体阳性患者常采用芳香化酶抑制剂（AIs）作为内分泌治疗的药物，相较于他莫昔芬(TAM)，AIs可提高患者无病生存率，并降低对侧乳腺癌的发生率。
然而，在为乳腺癌患者带来生存获益的同时，AIs相关骨关节痛(AIA)对患者的生存质量及服药依从性产生严重的影响，约50%的患者在治疗过程中忍受疼痛，至少22%的患者因此无法配合治疗。
AIA通常包括关节疼痛(关节痛)和肌肉疼痛(肌痛)。
AIA多表现为关节对称性疼痛（最常发生部位为腕关节、指关节及膝关节），腕管综合征和扳机指，其余如晨僵、肌肉酸痛、握力下降等症状也包含在AIA之中。
AIA可在服药数周至10个月内出现，往往在6个月时达到高峰。AIA的发生会使患者服药的依从性降低，也会对患者心理状态产生影响，增加患者对乳腺癌复发的担忧，严重危害乳腺癌患者的生存质量。
目前AIA无统一的诊断标准，NIRAVATH在对AIA有关文献进行分析汇总后，提出AIA的定义，需满足主要标准及至少3个次要标准。
主要标准：
(1) 正在服用AIs；
(2) 服用后关节疼痛进展或恶化；
(3) 停用2周后关节疼痛改善或消失；
(4)恢复服用后症状再次出现。
次要标准：
(1) 对称性关节痛；
(2) 手和/或腕关节疼痛；
(3) 腕管综合征；
(4 )握力下降；
(5) 晨僵；
(6)活动关节或锻炼后症状改善。
目前，已经确定了多种与AIA高发病相关联的因素，包括体质指数(BMI)、既往激素替代疗法、既往化疗药物、基线时存在关节痛或骨关节炎以及遗传因素等。
其中，肥胖一直被证明与AIA有关，这可能是由于体重增加导致软骨压力增加，易致软骨破坏以及肥胖患者骨量增加，可能会增加骨骼僵硬度诱发关节软骨损伤。
ATAC试验回顾性分析表明，与BMI<30kg/m2的正常体重女性相比，BMI>30kg/m2的肥胖女性AIA的发生率更高。
IES试验回顾性分析显示，体重≥80kg的女性发生AIA的风险显著增加。
Beckwée等表明，既往化疗史与AIA发病无显著相关性，而接受过紫杉烷类药物治疗为发病的危险因素；另外，发病距离绝经时间越短，AIA的发生率越高。
因此，在接受AIs治疗前，应合理评估乳腺癌激素受体阳性患者基线情况，有效预防AIA的发生。
AIA的治疗国内外尚无统一有效的治疗手段，主要有止痛剂、维生素、中成药、激素（泼尼松龙）、利尿剂、运动等。
1 止痛剂
镇痛药应根据患者的疼痛程度和对药物反应而调整用药，对乙酰氨基酚为初选药物；若疼痛未缓解，可选用非甾体抗炎药，常用药物为布洛芬；若疼痛进行性加重且患者出现耐药情况，可选用阿片类药物或抗抑郁类镇痛药物。
2 维生素
维生素D
维生素 D对肌肉骨骼健康至关重要，因为它可促进肠道钙磷吸收，并在维持肌肉功能中起重要作用。
与同年龄段女性相比，乳腺癌患者血清维生素D水平普遍较低。有报道，适时进行防治可能有利于骨健康和改善乳腺癌结局。
Omega-3脂肪酸
Omega-3脂肪酸为一组多元不饱和脂肪酸，其补充剂多具有长链Omega-3不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
研究表明，补充Omega-3脂肪酸能够改善风湿性关节炎患者关节疼痛强度，减少关节受累的数量及僵硬的程度。
维生素B12
维生素B12是常规的维生素补充剂，口服剂及注射剂均被广泛应用于临床，安全性高、成本低。
研究表明，维生素B12能减轻关节肌肉疼痛，抑制炎症细胞因子的产生。
3 中成药
中成药的治疗方面以补肾强筋为原则，将淫羊藿、肉苁蓉、骨碎补等中药采用一定工艺制成胶囊或丸剂，便于临床服用。
钟莹等对补肾强筋胶囊治疗AIA的疗效进行为期6个月的观察，发现除疼痛相关评分下降外，有关患者生存质量、精神健康、躯体功能的评分也有好转。
黄映飞等以补肾强筋胶囊结合中医传统功法八段锦观察治疗前后骨密度的情况，骨密度显示均有上升。八段锦是中医以天人合一的理论创建的一套呼吸吐纳的功法，可锻炼筋骨，增加筋骨强度，与补肾强筋胶囊配合，更有助于减轻骨痛及关节僵硬等系列AIA症状。
4 更换内分泌类药物
将原内分泌药物替换成另一种AIs药物或直接替换为TAM是最简单和最有效的干预措施。
若AIA症状持续，且患者难以忍受，可尝试选择更换AIs药物，由甾体类变更为非甾体类或者TAM，然而更换药物种类导致效果不佳或无法根本性解决症状，且TAM的不良反应如潮热、疲劳、失眠、子宫内膜增厚等很可能导致患者二次停药。
因此，换药前需合理评估，权衡利弊，且理论上需至少完成2年的AIs治疗后换药才能达到与5年AIs治疗同等的疗效。
5 短期激素治疗
研究表明，激素治疗类风湿关节炎，能迅速有效地缓解疼痛，低剂量的激素治疗可以作为类风湿关节炎的辅助治疗手段，减缓疾病的进程。
在AIA的治疗中，并不推荐长期使用激素类药物。然而，短期(7d)口服低剂量(5 mg)泼尼松龙较安全。
6 运动
无论是日常锻炼还是瑜伽等方式，对于AIA症状皆有一定的改善。
运动可降低体内炎症因子的含量，刺激成骨细胞，促进骨重塑，使骨骼肌肉恢复健康。
PEPPONE等对瑜伽的效用进行观察，瑜伽结合护理比单独护理对肌肉骨骼症状如全身疼痛、肌肉酸痛改善明显。
2019年一项关于运动与AIA关系的Meta分析，结论为运动可减轻患者的关节疼痛、晨僵，改善握力情况，提高生活质量。
7 其他
可作用于AIA的药物还包括有利尿剂、度洛西汀、氨基葡萄糖、双磷酸盐等。
AIA患者关节内液体潴留、MRI示肌腱增厚，利尿剂可有效对症治疗。
有关双磷酸盐优势及风险的综述指出，双磷酸盐具有强大的抗吸收作用，使其成为骨质疏松症、癌症骨转移、多发性骨髓瘤的理想骨骼保护药物。然而，长期使用会造成颌骨骨坏死。SANTA等也通过相应研究证实了唑来膦酸对AIs有关骨骼肌肉症状的预防性作用。
总之，骨关节疼痛是AIs辅助治疗中常见的药物不良事件。对患者来说，在AIs类药物治疗过程中，应留意是否出现肌肉关节疼痛等不适症状。如有发生，要注意在就诊过程中，详细真实地向医生讲述关节疼痛的情况，必要时在专科医生的指导下进行疼痛评分和相关检测，再行下一步治疗措施。
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图片来源：摄图网
参考资料：
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