世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布全球最新癌症数据显示，在癌症分布类型上，2020年乳腺癌新发病例数达226万人，首次超过肺癌（220万人），成为“全球第一大癌”。
提到乳腺癌，就不得不提到人表皮生长因子受体-2（HER-2），它是迄今为止乳腺癌中研究较为透彻的基因之一。在全部的乳腺癌患者中，HER-2阳性占20%～30%。
所谓HER-2阳性，是指有过多HER-2蛋白出现在癌细胞表面。这些过量的HER-2蛋白犹如催化剂，会刺激癌细胞疯狂地生长和增殖，从而导致疾病进展更加凶险。
据统计，对于HER-2阳性的患者，其肿瘤复发风险约是HER-2阴性患者的2.7倍，远处转移风险约是HER-2阴性患者的5.3倍。HER-2基因既是临床治疗监测的预后指标，也是肿瘤靶向治疗药物选择的一个重要靶点。随着研究的深入，已经出现了多种针对HER-2阳性乳腺癌的靶向药。
抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗（即赫赛汀）的研发成功，开启了HER-2阳性患者治疗的新篇章，此后HER-2阳性不再是预后差的标志。HER-2阳性患者使用曲妥珠单抗治疗后，通常用药1年，生存期已经和HER-2阴性的患者相同，23.4%的晚期乳腺癌患者生存时间超过5年。
目前国际各大乳腺癌治疗指南均推荐，经免疫组化检查结果为“HER-2（＋＋＋）”，或者经荧光原位杂交技术（FISH法）检查结果为“HER-2扩增”的患者可以使用此药。此外，在乳腺癌辅助治疗中，只要肿瘤＞5毫米就可以使用此药，晚期乳腺癌均需要持续抗HER-2治疗。通常曲妥珠单抗治疗剂量为：首次8毫克/千克体重，第二次6毫克/千克体重，每三周1次。
曲妥球单抗的主要不良反应是心肌毒性，应避免与蒽环类药物（如阿霉素、表阿霉素、柔红霉素）同时使用。用药期间需定期监测左心室功能，如做心脏超声和心电图。如果患者出现心功能下降超过15%，应暂停用药，待心功能恢复后继续曲妥珠单抗治疗；如果心功能不恢复或持续下降应停止使用曲妥珠单抗，同时给予内科治疗。
曲妥珠单抗是经静脉用药，可能导致严重的输注反应（即发热反应，是由于药物、杂质、药液温度过低、药液浓度过高、输液速度过快等因素导致）和肺毒性。如果患者出现呼吸困难、休克等反应，应立刻停止输注，给予对症处理。此外，在使用药物之前，患者还需要接受预处理，例如应用地塞米松、退热药等。
临床实践中，使用曲妥珠单抗的早期乳腺癌患者中，仍有20%左右会出现肿瘤的复发或转移。于是“妥妥双靶”在万众期待中应运而生，2012年第一个HER-2二聚体抑制剂（帕妥珠单抗）被批准与曲妥珠单抗联合使用，即“妥妥双靶”治疗，能更好地控制乳腺癌。
研究发现，经“妥妥双靶”治疗的晚期乳腺癌患者，其中位总生存时间达到57.1个月，较单用曲妥珠单抗者延长16.3个月，随访至8年后仍有37%的晚期乳腺癌患者存活。“妥妥双靶”治疗在新辅助化疗（是指在实施手术之前进行化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术）、辅助化疗（更适合淋巴结阳性、激素受体阴性的患者），以及晚期患者的救治中，均获得更大收益。而且各项试验表明，二者联合使用，毒性未见明显增加。
有人说“帕妥珠单抗是曲妥珠单抗的升级版”，这是不对的。事实上，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗作用于HER-2的不同抗原表位，二者在作用机制上互补，具有协同作用。
吡咯替尼是一种口服、不可逆的抗HER-2靶向药，同时还具有抗表皮生长因子受体（HER）家族其他成员的作用，如抑制HER-1、HER-4的活性。
吡咯替尼的Ⅱ期临床试验结果表明，服用吡咯替尼的乳腺癌患者，其无进展生存期显著延长（18.1个月对比7.0个月），疾病死亡风险降低63.7%。由于拥有非常好的Ⅲ期临床试验结果，吡咯替尼也被称作“口服赫赛汀”，于2018年有条件批准上市。值得骄傲的是，该药为我国自主研发的创新药。
吡咯替尼联合卡培他滨，适用于治疗HER-2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。呲咯替尼的推荐剂量为400毫克，每日1次，餐后30分钟内口服，每21天为一个周期。最常见的不良反应为腹泻，可发生于用药的第2～15天，通常持续2～3天，通过暂停用药、下调药物剂量和对症治疗，多数的腹泻可得到控制。
1.抗HER-2的靶向药：包括曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗，还有小分子抑制剂拉帕替尼，以及我国自主研发的吡咯替尼。适宜人群为HER-2阳性乳腺癌患者。
2.激素受体阳性的靶向药：包括细胞周期依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，比如哌柏西利，以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，比如依维莫司。适宜人群为激素受体（HR）阳性等乳腺癌患者。
3.PARP抑制剂：是针对聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（PARP）的药物，代表药物为奥拉帕
尼。PARP是癌症治疗的一个靶点。和所有靶向药物一样，PARP抑制剂不是对任何癌症都有效，而是用于特定基因突变的亚型，它利用遗传性乳腺癌的“致命弱点”（即患者存在乳腺癌易感基因突变，限制了癌细胞内部的自我修复能力）展开攻击。适宜人群为三阴性乳腺癌、有乳腺癌易感基因（BRCA）的基因突变患者。
本文作者：
华中师范大学生命科学院博士 罗勤
参考资料
罗勤.乳腺癌的3种靶向药[J].家庭医药.就医选药,2021(05):42-43.
