编码雌激素受体（ER）的ESR1基因突变已成为内分泌治疗产生耐药性的重要驱动因素，而内分泌治疗是ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的治疗基础。
经芳香化酶抑制剂（AI）治疗后，经过治疗选择，患者中可能会出现ESR1突变，与预后较差相关。随着研究者的不断探索，可改善该类患者预后的新治疗策略已崭露头角。
研究表明，监测血液中的ESR1突变状态有助于指导治疗决策，但临床实用性的证据仍不足。2021 SABCS大会上，PADA-1试验结果首次证明ESR1突变可在肿瘤进展之前被检测到，并且可以通过将AI治疗转换为氟维司群（一种选择性雌激素受体下调剂，SERD）使ESR1突变得到有效抑制。
研究者也正在探寻下一代内分泌疗法，希望新疗法在ESR1突变患者中更有效。如果疗效得到证实，这些药物加入到AI或氟维司群或可作为标准治疗方案。
◆ ESR1突变与AI治疗 ◆
内分泌疗法包括几类不同的药物，这些药物或通过例如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦等AI抑制雌激素产生或通过新型选择性雌激素受体调节剂（SERM）（例如他莫昔芬）、SERD（例如氟维司群）等疗法阻断ER信号通路。
内分泌疗法现已被纳入ER阳性/HER2阴性患者的新辅助治疗、辅助治疗和转移性疾病的治疗中。虽然大多数患者最初可从这些药物中获益，但耐药性对疗效提出了重大挑战。为改善患者的预后，长期以来，研究者一直在寻求这种耐药性的机制。
相关研究显示，随着联合治疗的引入，这部分患者的预后得到明显改善。内分泌治疗已成功与靶向治疗联合，包括CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂，这类药物靶向的信号通路与内分泌治疗的耐药性相关。
转移性ER阳性乳腺癌患者通常会发生ESR1激活突变，这一发现让人们越来越认识到ESR突变是获得性耐药的关键机制之一。转移性ER阳性乳腺癌的相关研究发现，未接受内分泌治疗患者ESR1突变的发生率＜1%，但在接受内分泌治疗的患者中，ESR1突变发生率高达40%。在接受新辅助和辅助内分泌治疗的患者中也发现了ESR1突变，发生率约为2%~7%，明显低于转移性患者的发生率。
研究显示，ESR1突变主要在AI治疗后出现。因此，ESR1突变对于转移性乳腺癌的内分泌治疗的选择具有重要意义。临床前研究显示，ESR1突变显著降低了氟维司群和他莫昔芬对ER结合的亲和力。
然而，这些突变的进化可能比想象中的更微妙。III期PALOMA-3试验中，内分泌治疗进展的患者被随机分配至氟维司群±CDK4/6抑制剂哌柏西利，结果发现，氟维司群治疗后Y537S突变明显“富集”。该结果表明ESR1 Y537S驱动了氟维司群的耐药性。
◆ 预测性生物标志物 ◆
回顾性分析证实，ESR1突变与接受AI治疗患者的预后较差相关。SoFEA和EFECT试验的AI组评估了氟维司群对比依西美坦在非甾体类AI治疗进展后的疗效，与ESR1野生型相比，ESR1突变患者的中位无进展生存期（PFS）、1年总生存（OS）率明显缩短。
根据NCCN指南，ESR1突变很明确是AI单药治疗获得性耐药的重要机制，但在当前治疗模式中，单药内分泌治疗并不是二线及后续治疗的首选方案。相反，内分泌治疗通常与CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂依维莫司或PI3K抑制剂alpelisib联合用于PIK3CA突变患者。
对临床试验相关数据进行分析显示，ESR1突变提示接受AI联合CDK4/6抑制剂治疗患者的预后较差，但不能预测接受氟维司群+CDK4/6抑制剂治疗患者的预后。
在BOLERO-2试验中，无论患者ESR1状态如何，依西美坦联合依维莫司能为患者带来中位PFS改善，但ESR1突变与中位OS较短相关。同时，一项I/II期试验显示评估了alpelisib+AI的疗效，结果显示，ESR1突变与临床获益较差相关。
正在进行的II期BYLieve试验评估了alpelisib+氟维司群（队列A）或来曲唑（队列B）用于CDK4/6抑制剂+AI或氟维司群治疗进展后PIK3CA突变ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的疗效。
2021 SABCS大会上，研究者公布了ESR1突变对两个队列疗效的影响结果。在A队列中，有或无ESR1突变患者的中位PFS无显著差异（5.55个月 vs 8.28个月，P=0.3）。而在B队列中，ESR1突变患者的中位PFS明显更短（4.57个月vs 7.03个月，P=0.02）。
◆ 新型治疗策略◆
正在开展的临床研究重点聚焦为ESR1突变患者寻求更有效的治疗策略，许多的药物正在开发中，包括新型SERM例如lasofoxifene；口服SERDs，例如elacestrant和amcenestrant（SAR439859）；首创选择性ER拮抗剂H3B-6545等。
SERM——他莫昔芬类药物，是首个获批用于治疗乳腺癌的内分泌疗法。SERM在ESR1突变乳腺癌中也显示出抗肿瘤活性。II期ELAINE研究正在探索lasofoxifene对比氟维司群用于ESR1突变患者中的疗效。期待研究数据的公布。
在I/II期AMEERA-1试验中，曾接受内分泌治疗的ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者接受amcenestrant±哌柏西利都显示出有希望的抗肿瘤活性（无论ESR1突变状态如何）。
I期EMBER结果显示，无论ESR1突变状态如何，单用另一种口服SERD——imlunestrant在经多线治疗ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中显示出临床获益。
上述药物和其他药物正在进行III期临床研究，以评估ESR1突变对患者预后的影响。2021 SABCS大会上，III期EMERALD研究评估了Elacestrant对比内分泌治疗（氟维司群或AI）在既往接受过1线或2线内分泌治疗的ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的疗效。
在接受随机随机分组的477例患者中，228例患者存在ESR1突变。在总人群中，elacestrant将疾病进展或死亡风险降低了30%（HR=0.697，P=0.0018）。elacestrant的疗效在ESR1突变患者中更为明显，疾病进展或死亡的风险降低了45%（HR=0.546，P=0.0005）。在中期OS分析中，elacestrant在总人群和ESR1突变人群中均显示出OS明显改善。
其他正在进行的新型内分泌疗法的相关研究仅纳入ESR1突变患者。Lasofoxifene是临床开发中新型SERM的佼佼者，目前研究者正在开展II期ELAINE和ELAINE-2试验。前者探索了lasofoxifene对比氟维司群在AI和CDK4/6抑制剂联合治疗后进展的ESR1突变ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效。而在ELAINE-2研究中，研究者探索了lasofoxifene+阿贝西利在该类患者中的疗效。
