近日，吡咯替尼片联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2（人表皮生长因子受体2）阳性复发/转移性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床研究（HR-BLTN-III-MBC-C研究），达到主要研究终点并拟提交新适应症的上市申请。该研究的成功，是否会威胁赫赛汀的王牌地位？
HER2与乳腺癌
乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，同时也是目前众多癌症中治疗选择相对较多的癌种之一。近年来，我国乳腺癌新发病人数持续增长，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的报告显示2020年全球新发癌症1929万例，全球乳腺癌新发病例高达226万，超过肺癌的220万例，取代肺癌，成为全球发病率最高的癌症，其中20%～25%的乳腺癌患者为HER2阳性患者。
自1998年赫赛汀（曲妥珠单抗）上市以来，为无数的HER2阳性乳癌患者带来生存延长。该药也以其强劲的药物疗效，占据HER2乳癌一线头把交椅多年，至今屹立不倒！除了单药治疗，曲妥珠+帕妥珠的“妥+妥”双靶组合已被国内外众多指南一致推荐为HER2阳性乳腺癌患者的初治首选方案。
曲妥珠单抗相信大家已经很熟悉了，曲妥珠单抗（赫赛汀）可以结合细胞胞外结构域IV，阻断HER2与自身体形成同源二聚体，而帕妥珠单抗（帕捷特）是第一个抑制HER2异源二聚体形成的大分子单抗，结合胞外结构域II，阻断HER2与其他受体形成异源二聚体。双靶协同，可以从源头阻断HER2信号通路，进一步增强ADCC效应，实现更强的肿瘤抑制作用。
NeoSphere、APHINITY和CLEOPATRA等研究分别奠定了‘赫帕双靶’在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗和晚期一线治疗的标准治疗地位。
国产口服TKI发力
吡咯替尼是国产口服HER1/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂，是中国首个自主研发HER1/HER2/HER4靶向药物。2018年，吡咯替尼凭借II期临床研究数据获国家药监局附条件批准上市，并于2019年被纳入国家医保。2020年，吡咯替尼凭借两项重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）结果获得国家药监局完全批准上市，联合卡培他滨用于HER2阳性、接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者的治疗。2022年5月，吡咯替尼获批第二个适应症，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。
上市以来，以其强劲的药物数据稳占HER2二线地位，在2020ASCO公布的III期PHOEBE研究中，吡咯替尼+卡培他滨对比传统标准拉帕替尼+卡培他滨方案治疗赫赛汀方案在内的二线方案耐药后的晚期乳癌患者，结果显示，无论PFS还是ORR都有显著性提升！
2022CSCO乳癌指南也将吡咯替尼联合卡培他滨方案列为赫赛汀耐药后的1级用药推荐。
而在吡咯替尼二线稳定确立的同时，吡咯的一线冲击已在悄然进行中。
HR-BLTN-III-MBC-C研究
HR-BLTN-III-MBC-C研究是一项评价马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床研究，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士担任主要研究者，全国40家中心共同参与。
本研究于2019年4月启动，按照1:1随机入组，共入组590例受试者。主要研究终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括独立影像评估委员会(IRC)评估的PFS、总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、客观缓解持续时间（DOR）和安全性。该研究于近期完成主要研究终点——PFS的期中分析达到方案预设的优效标准。具体数据会在在医学会议上披露。
一线用药 百花齐放
CLEOPATRA研究表明，相较于曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂的对照组，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛一线治疗乳腺癌显著延长PFS 6.3月，延长OS 16.3月。
该研究首次证明在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存和总生存，但不增加心脏毒性及其他毒性。基于此研究，帕妥珠单抗在世界范围内100多个药审机构批准上市。到目前为止，国内外指南一致推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案。
在2019年ASCO大会上，CLEOPATRA研究公布了其8年随访结果，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛组的8年生存率达到了37%，也就是超过1/3的 HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存期达到8年余，对照组曲妥珠单抗和多西他赛组的8年生存率为23%，最新的生存随访显示帕妥珠单抗组的中位总生存达到57.1个月，再次证实HER2阳性晚期乳腺癌患者在一线采用双靶治疗能够获得长期生存。
而HR-BLTN-III-MBC-C研究是吡咯替尼片+曲妥珠单抗+多西他赛对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛的研究，对照组是安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛，并未与双妥方案进行头对头比较，二者疗效那个更优暂时不好下定论，但是HER2阳性乳腺癌的一线治疗一定是呈百花齐放的态势，乳腺癌的治疗也会向着个体化治疗的方向发展。
