乳腺癌易发生脑部转移，其中HER2阳性乳腺癌患者中枢神经系统（CNS）转移的比例为30%~55%^[1]。尽管抗HER2靶向治疗延长了乳腺癌患者的生存期，提高了颅外病灶的控制率，但血脑屏障的存在极大地削弱了大部分系统治疗药物对脑肿瘤的杀伤作用，使得乳腺癌脑转移成为临床治疗难题。HER2阳性乳腺癌一旦发生脑转移，其预后较差，这类患者的有效管理成为临床面临的一大挑战^[2]。近期，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）官方期刊《ESMO Open 》发表了一篇题为“How we treat HER2-positive brain metastases”的综述^[3]，将HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗方法进行了概述，现将相关内容解读如下，以飨读者。

脑转移的发生率因乳腺癌亚型和分期而异，尤其是在晚期乳腺癌患者中，HER2过表达与脑转移风险增加相关。一方面，HER2的过表达或异常扩增使得乳腺癌细胞的侵袭性更强，从而更易向脑部转移。另一方面，在抗HER2靶向治疗时代，抗HER2治疗在HER2阳性乳腺癌患者中的应用极大地改善了患者的生存，CNS可能由于其生物学特殊性（血脑屏障）成为HER2过表达乳腺癌细胞的“避难所”^[3]。

对于接受保乳治疗和全身治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者，10年内发生脑转移的风险约为12%。而对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，约50%的在患病期间出现脑转移。在HERA试验中，中位随访4年后，CNS事件作为初始复发部位的风险较低（曲妥珠单抗和观察组均为2%，P=0.55）。

在HERA试验死亡的患者中，最初使用曲妥珠单抗治疗的患者有减少CNS事件的趋势（47% vs. 57%），但是这种差异仍然不具有统计学意义（P=0.06），且在这些死亡患者中两组的CNS事件的发生率都非常高。该研究结果提示随着病程的进展，转移性HER2阳性乳腺癌患者脑转移的发生率可能也随之增高。这一发现也引发了对于HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗下脑转移发生风险的思考^[3]。

目前而言，没有任何辅助治疗（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼或T-DM1）被证明能够预防CNS复发。例如，在ALLTO试验中，未观察到CNS作为首个复发部位的发病率差异(拉帕替尼联合曲妥珠单抗组和单抗组均为2%。

同样，在KATHERINE试验中，1486名新辅助抗HER2治疗后仍有残留病灶的患者被随机分为继续使用曲妥珠单抗或切换到T-DM1治疗组。尽管T-DM1组转移事件显著减少，但是CNS作为首个复发部位的风险并没有减少，两组患者中均有5%发生，且脑部转移占T-DM1 组远处复发事件的一半以上。在T-DM1组中，4.8%的患者CNS是唯一的复发部位，而曲妥珠单抗组为2.8%。在ExteNET试验中，奈拉替尼辅助治疗早期HER2阳性乳腺癌8年随访数据显示，奈拉替尼组CNS转移的发生率为1.3%，安慰剂组为1.8%。这些研究结果共同说明抗HER2辅助治疗并不能预防脑转移的发生^[3]。

HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗

乳腺癌脑转移的治疗应贯彻多学科诊疗模式，治疗目的是控制转移病灶、改善患者症状、提高生活质量，最大限度延长患者生存时间。乳腺癌脑转移治疗手段包括手术、放疗、药物治疗和对症支持治疗。总体治疗原则是在充分评估全身情况的前提下，优先考虑针对脑转移的手术和/或放疗，同时合理考虑全身治疗^[4]。

目前而言，包括手术、立体定向放射外科治疗（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）在内的局部治疗仍然是乳腺癌的主要治疗手段，治疗方式的选择主要由患者预后，是否存在神经系统症状，转移灶的数目、大小、分布情况及既往接受过何种治疗决定。这些治疗方案如何选择以及怎么排兵布阵，需要经验丰富的多学科团队讨论决定。一般而言，手术适合于无颅外病灶或颅外病灶已得到控制的单个病灶脑转移患者，且脑部病灶较大或涉及到肿大等。对于此前没有确诊转移性疾病的患者，手术也可以提供病灶组织以确认疾病转移的状况。

在围手术期，一般推荐针对手术部位进行放射治疗，从而改善局部控制。对于单个、小的且部位不可及的脑部病灶，一线SRS是手术之外的替代选择。对于脑部出现多处转移的患者，SRS对病灶数有限的患者则非常合适。对照研究数据显示，在至多4个病灶的脑转移患者中，SRS优于WBRT。

在一项正在进行的随机对照研究中，针对5-20个脑部病灶患者，比较了SRS和WBRT的疗效，目前尚无结果。鉴于其的急性和慢性毒性，一般情况下先会考虑避免WBRT，但在颅内病灶多且有多个大病灶的情况下，通常需要采用WBRT方案。对于新诊断HER2阳性患者，如果脑转移有限且无症状或症状轻微，也可考虑系统治疗作为一线治疗。如果局部治疗后发展CNS进展，系统治疗也会被考虑^[3]。

当脑转移患者需要考虑进行系统治疗时，根据临床情况有以下几种治疗策略（图1和表1）。

表1. HER2阳性脑转移的系统治疗选择^[3]

01 没有任何全身性疾病症状，但CNS复发的患者

02 全身性疾病稳定，但发生局部CNS进展的患者

一般而言，对于尚未接受T-DM1的患者，推荐使用该药物。其次，对于既往在T-DM1治疗期间发生进展的患者，倾向于在脑转移患者中使用图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗三联治疗，可增加患者的CNS缓解率、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，这主要是基于在HER2CLIMB试验中，针对291例脑转移患者，图卡替尼三联治疗组的1年PFS率为24.9%，而安慰剂组仅为0%（HR=0.48，95%CI 0.34-0.69，P<0.001）。并且在脑转移患者的探索性分析中，确认的颅内客观缓解率（ORR）分别为47%和20%（P=0.03），中位颅内缓解持续时间分别为6.8个月和3.0个月，中位OS分别为18.1个月和12.0个月。若无法获得图卡替尼，还可以采用拉帕替尼+卡培他滨或来那替尼+卡培他滨替代。

基于HER2CLIMB试验中图卡替尼针对脑转移患者的疗效证据，正在进行的COMPASS-RD试验(NCT03975647)旨在评估图卡替尼+T-DM1辅助治疗高危残留疾病患者，能否有效改善其无侵袭性疾病生存期（IDFS），但是该研究并未纳入既往接受过HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或ADC药物治疗的患者。

针对T-DM1和HER2靶向TKI治疗后CNS仍发生进展的患者，可以考虑其他全身治疗（例如曲妥珠单抗联合卡铂或多柔比星脂质体，或高剂量曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗），但其证据通常是基于小型非随机研究或病例报道。尽管在经过HER2 靶向TKI治疗的患者中，图卡替尼和奈拉替尼均有治疗反应，但总体而言，HER2 靶向TKI序贯治疗的疗效尚未得到充分验证^[3]。

03 全身性疾病稳定，但CNS进展的患者（如多处CNS微小病灶）

04 CNS广泛进展的患者

05 同时出现CNS和颅外进展的患者

其他处理意见

既往鉴于脑转移瘤患者整体预后较差，乳腺癌脑转移放射性脑坏死报道的总体发生率低，尤其是症状性脑坏死，发生率仅6%-11%。但在综合治疗背景下，HER2阳性乳腺癌的生存已获得显著延长，相关放射性脑坏死的报道也逐渐增多。临床医生应注意，在某些情况下，SRS后放射学显示为进行性CNS疾病的情况可能是放射性坏死。如果怀疑放射性坏死，将通过间隔成像进行临床随访。

如果出现症状性脑坏死，因其往往存在颅高压症状，目前以地塞米松为代表的糖皮质激素是经典的一线治疗用药。此外，抗血管内皮生长因子药物理论上可以阻止血脑屏障破坏，从而减轻血管源性水肿及相关症状，一些临床研究也显示相关药物可改善放射性脑坏死的影像学表现^[3]。

临床试验方法

随着对HER2阳性脑转移瘤生物学特性了解程度的加深，目前有许多临床试验正在探索HER2阳性CNS转移管理的新方法，若可行，则鼓励参与此类试验。尽管血脑屏障使得某些全身治疗药物的递送充满挑战，但在屏障被破坏的情况下，大多数药物似乎可以穿透CNS，虽然有时药物浓度较低。此外，乳腺癌脑转移的遗传学差异和CNS肿瘤微环境的差异，也是值得探索的研究方向，这些将有助于探寻更多有效治疗方案^[3]。

HER2阳性脑转移的治疗较为复杂，需要有经验的多学科团队共同参与。目前已经开展一系列临床研究探索现有治疗方案在脑转移患者中的活性，并正在开发具有治疗潜力的新型药物。随着乳腺癌脑转移的发生越来越常见，临床上改善乳腺癌脑转移预后的需求也愈加迫切，未来制定更加有效的治疗策略来管理并最终预防CNS疾病显得尤为重要^[3]。