晚期乳腺癌包括复发和转移性乳腺癌,是不可治愈的疾病。治疗的主要目的是缓解症状、提高生活质量和延长患者生存期。应尽可能在决定治疗方案前对复发或转移部位进行活检,尤其是孤立性病灶,以明确诊断和重新评估肿瘤的ER、PR和HER2状态。
局部治疗,如手术和放疗在初治为Ⅳ期乳腺癌中的价值还不明确。只有当全身药物治疗取得较好的疗效时,才可考虑姑息性的局部治疗,以巩固全身治疗的效果。局部及区域复发而没有远处转移的患者,对于经过全面评估后认为适合根治性局部治疗的局部区域复发的乳腺癌,应当给予根治性治疗。例如,保乳术后复发的患者可行全乳切除,胸壁或区域淋巴结复发的可行受累部位及淋巴结切除,之前未经放疗的可加用局部放疗,再次辅助化疗(主要为激素受体阴性患者)、靶向治疗和内分泌治疗具有一定的价值。复发或转移性乳腺癌常用的化疗和靶向治疗方案见附录Ⅶ。
1.1 晚期乳腺癌内分泌治疗临床指南
1.1.1 晚期乳腺癌内分泌治疗的人群选择
⑴ER和(或)PR阳性的复发或转移性乳腺癌。受体状态不明的患者,如临床病程发展缓慢,也可以试用内分泌治疗。
⑵非内脏危象的患者。内脏危象定义为:由症状、体征、实验室检查及疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象并非单纯指存在内脏转移,而指危重的内脏情况需快速、有效地治疗以控制疾病进展,尤其指进展后就失去化疗机会的情况。无症状的内脏转移和(或)骨软组织转移更推荐内分泌治疗。
⑶复发距开始辅助内分泌治疗的时间较长(一般大于2年,联合部分靶向药物时可适当突破该界限)。
1.1.2 晚期乳腺癌内分泌治疗前谈话
⑴ 复发或Ⅳ期乳腺癌的全身治疗主要以延长无进展生存期(progression-free survival,PFS)及总生存期(overall survival,OS)、提高生活质量为目的,而非治愈。因此,应优先选择毒性较小的治疗方案。已有数据显示,内分泌联合靶向治疗的疾病控制率和PFS并不劣于甚至优于化疗。内分泌治疗有多种选择,可以依次进行,尽量延长患者进入化疗的时间。
⑵ 内分泌治疗不良反应的患者宣教。
1.1.3 晚期乳腺癌内分泌治疗的相关概念
⑴ 原发性内分泌治疗耐药:指早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗2年内出现疾病复发转移,或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。
⑵ 继发性内分泌治疗耐药:指早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗2年后至治疗结束后1年内出现疾病复发转移,或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月或以上出现疾病进展。
⑶ 内分泌治疗敏感:指初治Ⅳ期未经内分泌治疗,或早期乳腺癌术后辅助内分泌(至少2年)治疗结束后1年以上出现疾病复发转移。
⑷ 内分泌一线治疗和二线治疗:通常分别对应复发转移后接受的第一个和第二个内分泌治疗方案;但考虑到定义要为后续治疗决策服务,推荐将内分泌一线治疗定义为内分泌治疗敏感的复发转移患者后续进行的第一个内分泌治疗方案,而将已判断为原发性或继发性内分泌治疗耐药的复发转移患者后续接受的内分泌治疗解救方案定义为二线治疗。
1.1.4 晚期乳腺癌内分泌治疗的药物(绝经定义参见附录Ⅷ)
⑴ 绝经后患者的内分泌治疗推荐:芳香化酶抑制剂包括非甾体类(阿那曲唑和来曲唑)、甾体类(依西美坦)、ER调变剂(他莫昔芬和托瑞米芬)、ER下调剂(氟维司群)、孕酮类药物(甲地孕酮和甲羟孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)及大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。
⑵ 绝经前患者的内分泌治疗推荐:在OFS基础上(主要是使用LHRHa和手术去势),可参照绝经后乳腺癌处理。未行OFS的,可考虑ER调变剂(他莫昔芬和托瑞米芬)、孕酮类药物(甲地孕酮和甲羟孕酮)、雄激素(氟甲睾酮)及大剂量雌激素(乙炔基雌二醇)。
⑶ 绝经前和绝经后患者均可考虑在内分泌治疗的基础上联合靶向治疗(CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂等,PI3Kα抑制剂尚未在国内上市)。
1.1.5 晚期乳腺癌一线内分泌治疗的选择和注意事项
⑴ 芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂(帕柏西利、阿贝西利和瑞波西利)是HR阳性/HER2阴性绝经后(自然绝经或手术去势)或绝经前但经药物去势后乳腺癌患者一线内分泌治疗的优先选择,多项研究已证实联合CDK4/6抑制剂可显著改善患者的PFS,甚至部分研究可改善OS。
⑵ 氟维司群(±OFS)联合CDK4/6抑制剂并非优选,在PARSIFAL研究中未能证实比芳香化酶抑制剂(±OFS)联合CDK4/6的抑制剂更优。他莫昔芬+OFS联合CDK4/6抑制剂在MONALEESA-7试验中也证实了PFS和OS的获益,特定情况下亦可选用。
⑶ 当CDK4/6抑制剂不可及时,单药内分泌治疗也是可行的;绝经后(自然绝经或手术去势)患者可使用氟维司群、AI、ER调变剂(他莫昔芬和托瑞米芬);绝经前患者可使用OFS联合氟维司群、OFS联合AI、OFS联合ER调变剂、单纯ER调变剂。
⑷ 绝经前患者在使用OFS药物后,可按照绝经后模式处理。
1.1.6 晚期乳腺癌二线内分泌治疗的选择和注意事项
一线内分泌治疗失败后,非内脏危象的患者仍然可以选择二线内分泌治疗±靶向治疗。不推荐重复使用辅助治疗或一线治疗已被证明耐药的内分泌治疗药物。绝经前患者在使用OFS药物后,可按照绝经后模式处理。
⑴ 对于尚未使用过CDK4/6抑制剂的患者:① 氟维司群联合CDK4/6抑制剂(帕柏西利、阿贝西利和瑞波西利)是HR阳性/HER2阴性绝经后(自然绝经或手术去势)或绝经前但经药物去势后乳腺癌患者二线内分泌治疗的优先选择,多项研究已证实,联合CDK4/6抑制剂可显著改善患者的PFS和OS。对于原发性内分泌治疗耐药的患者,氟维司群联合特定的CDK4/6抑制剂阿贝西利获益证据相对充分。②甾体/非甾体芳香化酶抑制剂(±OFS)或他莫昔芬(±OFS)联合CDK4/6抑制剂在特定情况下亦可选用。对于已经使用过CDK4/6抑制剂的患者,目前并无充分证据支持CDK4/6抑制剂的跨线治疗。
⑵ mTOR抑制剂依维莫司、HDAC抑制剂西达本胺可考虑在二线治疗中联合内分泌治疗使用。PI3Kα抑制剂Alpelisib在PI3Kα突变(经肿瘤组织或外周血ctDNA检测)的患者中联合内分泌治疗的效果有一定证据,已在美国和欧盟取得适应证,国内尚未获批。
⑶ 原发性内分泌治疗耐药患者,如以上联合的小分子靶向药物不可及时,可采用化疗予以解救治疗。
1.2 晚期乳腺癌化疗±靶向治疗的临床指南
1.2.1 晚期乳腺癌化疗±靶向治疗的人群选择
属于以下1种情况即可考虑化疗±靶向治疗:
⑴ 激素受体阴性或低表达。
⑵ 内脏危象或有症状的内脏转移。
⑶ 激素受体阳性但已证实对内分泌治疗耐药(特别是原发性耐药)。
1.2.2 晚期乳腺癌化疗±靶向治疗前谈话
⑴ 化疗±靶向治疗的目的是改善生活质量,延长PFS及OS。
⑵ 化疗±靶向治疗不良反应的患者宣教。
1.2.3 晚期乳腺癌化疗±靶向治疗前准备
⑴ 首次化疗前应进行血常规、肝肾功能及心电图检查。以后每次化疗前均应进行血常规检查,肝肾功能异常者需持续监测。使用蒽环类药物者还需进行心电图和LVEF检查,异常者需持续监测。
⑵ 育龄妇女应确认妊娠试验阴性并嘱避孕。
⑶ 签署抗肿瘤治疗知情同意书。
1.2.4 HER2阴性晚期乳腺癌化疗±靶向治疗的选择和注意事项(附录Ⅶ)
⑴ 推荐的首选化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗,其中序贯使用单药为优选,可保障治疗耐受性和生活质量。与单药化疗相比,联合化疗通常有更好的缓解率和PFS,然而联合化疗的毒性较大且未能证实总生存获益。需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者可选择联合化疗。
⑵ 蒽环类(紫杉类)药物治疗失败的常用定义为使用蒽环类(紫杉类)药物解救化疗过程中疾病进展,或辅助治疗结束后12个月内发生复发转移。对于既往蒽环类药物治疗失败的患者,通常首选以紫杉类药物(如紫杉醇、多西他赛及白蛋白结合型紫杉醇)为基础的单药或联合方案;对于既往蒽环类药物和紫杉类药物治疗均失败的患者,目前尚无标准化疗方案,可考虑其他单药或联合方案。
⑶ 常用单药包括:蒽环类药物,如多柔比星、表柔比星、吡柔比星及聚乙二醇化脂质体多柔比星;紫杉类药物,如紫杉醇、多西他赛及白蛋白结合型紫杉醇;抗代谢类药物,如卡培他滨和吉西他滨;非紫杉类微管类抑制剂,如长春瑞滨、艾立布林、优替德隆(UTD1);铂类药物,如顺铂和卡铂;DNA拓扑异构酶抑制剂依托泊苷等。
⑷ 联合化疗方案:联合化疗方案多种多样,主要基于既往循证医学的证据、联合药物之间的相互作用、联合药物的毒性谱、患者的个体状态来综合制定,不推荐联合3种或3种以上的化疗药物。对于三阴性乳腺癌,可选择GP方案(吉西他滨联合顺铂,尤其是携带BRCA1/2等同源重组修复基因缺陷的患者)、GC方案(吉西他滨联合卡铂)、AP方案(白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂/卡铂)、PC方案(其他紫杉类药物联合卡铂/顺铂)。
⑸ 单药或联合化疗均可在循证医学证据支持下联合靶向治疗。如依据IMpassion130和Keynote355研究,可尝试白蛋白结合型紫杉醇+阿替利珠单抗(PD-L1 IHC阳性时)、白蛋白结合型紫杉醇/紫杉醇/GC+帕博利珠单抗(PD-L1 CPS≥10时),但因PD-1/L1抗体治疗尚未获得相应适应证,临床实践中应慎重选择患者。化疗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗可在疾病缓解及PFS方面得到获益,但OS未见延长,不推荐常规使用,但可在急需肿瘤或症状控制的患者中谨慎选择。
⑹ 联合化疗时,是采用持续方式还是4~8个疗程后停药或维持治疗需权衡疗效、药物不良反应和患者生活质量。联合化疗有效但不能耐受或无意愿继续联合化疗者可考虑维持治疗,可选择原先联合方案中的一个单药化疗维持(如口服卡培他滨、长春瑞滨),激素受体阳性者还可考虑内分泌治疗±靶向治疗维持。
⑺ BRCA1/2胚系致病性或疑似致病性突变的患者,可以选择PARP抑制剂(奥拉帕利/talazoparib,其中奥拉帕利已在国内上市,但尚未获批相应适应证)进行治疗,或考虑参加相应临床试验。
⑻ 对于三阴性乳腺癌,以TROP2为靶点、与DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂偶联的戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan-hziy)是一种新的治疗选择,此药已获得美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准,正在中国开展临床研究。
1.3 HER2阳性晚期乳腺癌治疗临床指南
1.3.1 晚期乳腺癌抗HER2治疗的人群选择
HER2阳性的复发或转移性乳腺癌。HER2的规范化检测和阳性的判定应参照ASCO/CAP指南或中国相关的指南。HER2阳性是指免疫组织化学法检测结果3+,或2+且原位杂交法检测结果阳性。原发灶和转移灶之间、多次转移灶之间如HER2检测结果不一致的,以最近1次的转移灶检测为准,同时考虑到HER2状态的时空异质性问题,不完全排斥在即使最近1次转移灶检测HER2转阴的情况下,继续谨慎选择抗HER2治疗并持续监测疗效。
1.3.2 抗HER2单抗使用的注意事项
⑴ 曲妥珠单抗、帕妥珠单抗:治疗前LVEF<50%。应用前应进行心功能基线评估,对于心血管事件高危人群应尽量避免使用。
⑵ 同时进行蒽环类药物化疗。应尽量避免同时使用蒽环类等也具有心血管毒性的药物。
⑶ 治疗过程中应定期进行心功能评估,若LVEF较基线下降≥15%或低于正常范围且下降≥10%,应暂停抗HER2治疗,于3~4周内复查LVEF,再次评估是否能继续抗HER2治疗。
⑷ T-DM1:基线及用药期间应行血小板规范监测,若出现血小板减少应及时减量或停药。出现2级及以上血小板减少时应警惕发展为持续性血小板减少症的可能,若常规升血小板治疗效果不佳,应及时请专科医师会诊并处理。
1.3.3 晚期乳腺癌抗HER2治疗前谈话
⑴ 充分告知HER2阳性乳腺癌患者及时进行抗HER2治疗的获益。抗HER2治疗的国内外常用药物包括:曲妥珠单抗及其生物类似物、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗、Margetuximab、拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼、T-DM1、DS8201等。
⑵ 单抗类药物曲妥珠单抗及其生物类似物、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗等的总体安全性良好,但有可能影响心脏射血功能和增加充血性心力衰竭的概率;使用TKI类药物(拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼)有腹泻等消化道反应;使用T-DM1有发生血小板减少症的风险;使用DS8201有发生间质性肺病的风险。使用以上药物时需遵医嘱配合定期随访监测(如使用单抗类药物时每3个月复查一次LVEF)。
1.3.4 晚期乳腺癌抗HER2治疗前准备
⑴ 准确的HER2检测。必要时将蜡块或白片送往国内广泛认可的医院病理科进行复核。有条件时尽量行转移灶的再次活检,以明确转移灶的HER2状态。
⑵ 心功能检查(心脏超声或核素扫描,前者应用更普遍)。
⑶ 签署抗肿瘤治疗知情同意书。
1.3.5 晚期乳腺癌抗HER2治疗的选择和注意事项(详见14.2章节内容)
持续的抗HER2治疗是HER2阳性晚期乳腺癌重要的治疗原则。
⑴ 对于未使用过曲妥珠单抗或符合曲妥珠单抗再使用条件(曲妥珠单抗辅助治疗结束后超过1年以上复发转移的)的患者,应首选以曲妥珠单抗±帕妥珠单抗为基础的一线治疗,优选联合紫杉类药物。紫杉类药物联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶一线治疗较紫杉类药物联合曲妥珠单抗可延长PFS和OS。伊尼妥单抗联合长春瑞滨等化疗也可作为曲妥珠单抗非耐药患者的抗HER2治疗选择之一。
⑵ 对于曲妥珠单抗±帕妥珠单抗治疗失败患者,单药T-DM1可延长PFS和OS;吡咯替尼(或奈拉替尼)联合卡培他滨较拉帕替尼联合卡培他滨单药可延长PFS。单纯两种靶向药物的联合(如拉帕替尼联合曲妥珠单抗)也有证据表明可改善OS。专家组推荐,对于帕妥珠单抗+曲妥珠单抗辅助治疗结束1年后复发转移的乳腺癌患者,可选的一线解救治疗策略包括:吡咯替尼+卡培他滨、T-DM1、或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西紫杉醇等。Margetuximab、图卡替尼和DS8201在多线治疗后的临床研究中有一定效果,但国内尚未上市,需谨慎选择。
⑶ 曲妥珠单抗允许进行跨线治疗。
⑷ 对于HR阳性/HER2阳性的患者,不能耐受/拒绝化疗或化疗后维持治疗时,可以选用内分泌治疗+抗HER2(单靶或双靶)治疗,但无明确证据显示能改善OS。
⑸ 生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。曲妥珠单抗生物类似药国内已获批,可适当外推用于HER2阳性乳腺癌相关的适应证。
⑹ 对于脑转移的患者,TKI类药物和ADC药物可优先选择。
⑺ 多线抗HER2治疗失败,无标准治疗或无法获得进一步治疗药物的,建议参加临床试验。
参考:中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)
图片:图虫创意