1.1 概述
在晚期乳腺癌中，骨转移的发生率为65%～75%，而首发症状为骨转移者占27%～50%。骨痛、骨损伤、骨相关事件（skeletal-related event，SRE）及生活质量降低是乳腺癌骨转移常见的并发症。SRE包括骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）、椎体压缩或变形、脊髓压迫、骨放疗后症状（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫所行的放疗）及高钙血症。
1.2 骨转移的诊断方法
骨放射性核素显像（emission computed tomography，ECT）是骨转移的初筛诊断方法。具有灵敏度高、早期发现、全身显像不易漏诊的优点；但也存在特异度较低、不易区分成骨性还是溶骨性病变、不能显示骨破坏程度的缺点。骨ECT检查推荐用于乳腺癌出现骨疼痛、骨折、碱性磷酸酶升高、高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断。乳腺癌分期高于T3N1M0患者进一步行常规分期检查。骨ECT检查也可选择性地用于乳腺癌患者的常规分期检查。
MRI、CT和X线检查是骨转移的影像学确诊检查方法。对于骨ECT扫描异常的患者，应该针对可疑骨转移灶部位进行MRI、CT（骨窗）及X线检查，以确认骨转移情况，并了解骨破坏的严重程度。PET/CT可以直接反映肿瘤细胞对葡萄糖的摄入，已有临床研究提示，18F-FDG PET/CT具有与骨ECT相似的灵敏度，更高的特异度，对乳腺癌骨转移治疗后病情的跟踪优于骨ECT；但是专家组认为目前PET/CT在骨转移诊断中的价值有待于进一步研究，临床并不作为常规推荐。
所以骨转移的临床诊断，ECT可以作为初筛检查，X线、CT和MRI可以明确有无骨转移，PET/CT的价值尚待进一步研究。临床上各种诊断方法应该合理应用，必要时需要通过骨活检取得病理学诊断。
1.3 乳腺癌骨转移的临床表现
乳腺癌骨转移多为多发性溶骨性病变，有些患者在溶骨性病变治疗后的修复可以在影像学中表现为过度钙化而被误诊为成骨性改变，对这部分患者应追溯其首诊时的X线摄片是否有溶骨性改变。乳腺癌骨转移的特点：伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量，但骨转移本身一般不直接对生命构成威胁；有效的治疗手段较多，不合并内脏转移的患者生存期相对较长。
1.4 骨转移的治疗
1.4.1 治疗目标
乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标：①缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量；② 预防和治疗SRE；③ 控制肿瘤进展，延长患者生存期。
1.4.2 治疗方案
乳腺癌骨转移，作为复发转移性乳腺癌已经是明显的全身性疾病，可以选择的治疗手段有：
①化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等；②双膦酸盐治疗；③ 手术治疗；④ 放射治疗；⑤ 镇痛和其他支持治疗。应根据患者具体病情，制订个体化的综合治疗方案（图3）。
1.4.3 治疗原则和疗效判定
全身治疗为主，其中化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗作为复发转移性乳腺癌的基本药物治疗，双膦酸盐类可以预防和治疗SRE。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状，其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段，放射治疗是有效的局部治疗手段。复发转移性乳腺癌选择治疗方案，要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况（ER/PR）、HER2情况、年龄、月经状态以及疾病进展是否缓慢。
原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗，疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗，而HER2过表达的患者应考虑含抗HER2的治疗方案。骨病灶通常作为非靶病灶准确判断疗效一直存在着困难和争议，主要采用RECIST 1.1的标准；近年来，有学者提出骨假性进展（bone pseudoprogression）的概念，引起广泛关注，在内分泌±靶向治疗期间的出现的骨新病灶（骨扫描筛查、CT或MRI证实）并不一定意味着无效，骨新发病灶一律判定为疾病进展，可能引起过早停止治疗并对临床结局产生不利影响。进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点：
⑴ 原发和（或）复发转移灶肿瘤组织ER阳性和（或）PR阳性。
⑵ 术后PFS较长的复发转移患者（如术后2年后出现复发转移）。
⑶ 仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移（如非弥漫性的肺转移和肝转移，或肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移）。激素反应性乳腺癌的概念，是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，认为满足下列条件的患者有可能从内分泌治疗中获益：
⑴ 原发灶和（或）复发转移灶ER和（或）PR阳性。
⑵ 术后无病间期较长。
⑶ 既往内分泌治疗曾获益。
由于乳腺癌骨转移一般不直接构成生命威胁，且不合并内脏转移的患者生存期相对较长，因此宜尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳腺癌患者，如治疗后疾病长期保持稳定则应视为临床获益，因为持续稳定6个月以上的患者生存期与临床缓解（CR+PR）的患者大致相同。鉴于内分泌治疗更适合长期用药，可以尽量延长治疗用药时间，延长疾病控制时间。绝经后复发转移性乳腺癌，一线内分泌治疗的首选药物为氟维司群或第3代芳香化酶抑制剂，因为在他莫昔芬治疗失败的复发转移性乳腺癌的二线治疗中，第3代芳香化酶抑制剂（包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）比甲地孕酮更有效。在复发转移性乳腺癌的一线内分泌治疗
中，第3代芳香化酶抑制剂明显优于他莫昔芬。氟维司群500 mg在初治4期的一线内分泌治疗中明显优于第3代芳香化酶抑制剂，尤其是无内脏转移的患者。CDK4/6抑制剂（哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利等3种CDK4/6抑制剂已在欧美等多个国家获批；哌柏西利已在中国上市）联合第3代芳香化酶抑制剂可以进一步提升疗效。
绝经前复发转移性乳腺癌激素受体阳性患者适合或需要用芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗时，首选双侧卵巢切除手术，后续联合芳香化酶抑制剂。药物性卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂也是可以考虑的方案，但尚缺乏临床证据。乳腺癌骨转移患者，如ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移及对内分泌治疗无反应者应考虑化疗。具体化疗方案参考全身治疗指南（晚期/复发转移性乳腺癌化疗部分），但单纯骨转移患者一般不采用联合化疗。
1.4.4 放疗
放疗是乳腺癌骨转移患者姑息性治疗的有效方法。骨疼痛是骨转移的常见症状，也是影响患者生活质量及活动能力的主要原因。脊椎、股骨等负重部位骨转移并发病理性骨折的危险性约为30%，病理性骨折将显著影响患者的生存质量和生存时间。放疗用于乳腺癌骨转移治疗的主要作用是缓解骨疼痛、减少病理性骨折的危险。放疗方法包括体外照射与放射性核素治疗2类。
体外照射是骨转移姑息治疗的常用有效方法。体外照射的主要适应证：有症状的骨转移灶，用于缓解疼痛及恢复功能；选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移。骨转移放疗的体外照射常用剂量及分割方法有3种方案：300 cGy/次，共10次；400 cGy/次，共5次；800 cGy/次，单次照射。3种方案照射缓解骨疼痛的疗效及耐受性差异无统计学意义。
单次放疗方案的治疗费用显著低于分次照射，但再放疗及病理性骨折发生率高于分次放疗。骨转移单次照射技术尤其适用于活动及搬动困难的晚期癌症患者。放射性核素治疗对缓解全身广泛性骨转移疼痛有一定疗效，但是有些核素治疗后骨髓抑制发生率较高，而且恢复较缓慢，约需12周，可能会影响化疗的实施。因此，放射性核素治疗的临床应用应充分考虑选择合适的病例和恰当的时机。放疗缓解骨痛的有效率为59%～88%。值得注意的是，放疗缓解骨痛的显效需要一定的时间，因此对于在放疗明显显效前的患者及放疗不能完全控制疼痛的患者，仍然需要根据患者的疼痛程度使用镇痛药以及必要的双膦酸盐治疗，可以采用负荷剂量。
1.4.5 手术治疗
骨转移外科治疗的目的是提高患者生活质量，骨外科技术的进步能够使癌症骨转移患者最大限度地解决对神经的压迫、减轻疼痛、恢复肢体功能，从而改善患者生活质量。应该对骨转移患者密切随访观察、早期发现骨转移灶，对具有潜在病理性骨折的长骨是否需要手术作出恰当的判断也是提高患者生活质量的重要保证。外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括骨损伤固定术、置换术和神经松解术。固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间大于4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性地用于股骨转移灶直径＞2.5 cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏＞50%，预期生存时间＞4周的乳腺癌骨转移患者。
1.4.6 镇痛药治疗
镇痛药是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法。骨转移疼痛的镇痛药治疗应遵循WHO癌症三阶梯镇痛指导原则：首选口服及无创给药途径，按阶梯给药，按时给药，个体化给药，注意具体细节。止痛药物包括非甾体类抗炎镇痛药、阿片类镇痛药和辅助用药。常用的非甾体抗炎药包括对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布和氯诺昔康等。
常用的阿片类镇痛药包括吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因和美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治疗。辅助用药包括三环类抗抑郁药、抗癫痫类药、神经弛缓剂和糖皮质激素等。非甾体抗炎药是骨转移疼痛药物止痛治疗的基础用药，当止痛效果不佳或出现中重度疼痛时，推荐合用阿片类镇痛药。选择阿片缓释剂按时用药，有利于持续缓解骨疼痛。
然而，骨转移疼痛患者在持续慢性疼痛的同时，大约63%的骨转移患者伴有突发性（爆发性）疼痛。对频繁发作的突发性疼痛的患者，可以通过增加镇痛药的按时用药剂量缓解疼痛。对少数患者，无法通过增加镇痛药剂量控制疼痛，甚至因无法耐受药物不良反应，而不能增加用药剂量。控制突发性疼痛的主要方法是备用速效或短效镇痛药。控制突发性疼痛的短效镇痛药单次用药剂量一般为日用剂量的5%～10%。
对于难治的突发性疼痛患者，可考虑使用患者自控药泵法给药。发生神经病理性疼痛时，应根据病情选择辅助用药。例如出现灼痛、坠胀痛等表现时，可选择合用阿米替林、去甲替林或多虑平等三环类抗抑郁剂；出现电击样疼痛或枪击样疼痛等表现时，可选择合用加巴喷丁或卡马西平等药物。镇痛药可与双膦酸盐类药、放疗等方法多管齐下。
1.5 乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识
1.5.1 双膦酸盐类药物的共性和个性
1.5.1.1 作用原理
双膦酸盐是焦磷酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用导致骨重吸收，而双膦酸盐类药物可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用。双膦酸盐可以抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。
1.5.1.2 适应证
①高钙血症；②骨痛；③治疗和预防SRE。SRE对乳腺癌骨转移患者的生活质量具有至关重要的影响，包括病理性骨折、脊髓压迫、为了缓解骨痛并防治病理性骨折或脊髓压迫，可通过放疗、骨骼手术、改变抗癌方案以减轻骨痛、恶性肿瘤所致高钙血症。目前在乳腺癌骨转移中使用双膦酸盐的主要目的在于降低SRE的发生率。
临床研究证实，双膦酸盐类药物可以有效地治疗乳腺癌的骨转移。基于英国国立临床规范研究所（National Institute for Clinical Excellence，NICE）的建议，这类药物已经和正在被广泛地用于治疗晚期乳腺癌的骨并发症。临床研究证明，双膦酸盐可以预防乳腺癌骨转移患者发生SRE。所以乳腺癌骨转移，如果预期生存时间大于或等于3个月，且血肌酐低于30 mg/L，在给予治疗病情所需的化疗药物和内分泌治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗。
1.5.1.3 临床用药及使用方法
双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同。第1代双膦酸盐以氯膦酸二钠为代表，这些药物在30年前进入临床使用。用量和用法：氯膦酸二钠目前有静脉、口服2种制剂可供选择，双膦酸盐口服制剂方便在家用药，也方便与口服化疗药物及内分泌治疗药物联合使用。临床上也可以先采用静脉滴注氯膦酸二钠400 mg/d，连用3 d，而后口服氯膦酸二钠1 600 mg/d，共3～4周作为1个周期的用法。氯膦酸二钠主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸二钠治疗过程中一定要维持足够的水分摄入。氯膦酸二钠胶囊应整粒吞服。
任何情况下都不能将氯膦酸盐与含有钙或其他二价阳离子的食物（如牛奶等）或药物同服，因为它们会减少氯膦酸盐的吸收。第2代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，这些药物抑制骨吸收的体外活性要强于第1代药物。用量和用法：帕米膦酸盐静脉滴注，每次60～90 mg，输注时间不短于2 h，每3～4周用药1次。第3代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸和不含环状结构含氮的伊班膦酸，作用强度和疗效比第2代进一步提高。用量和用法：唑来膦酸盐4 mg，静脉注射大于15 min，每3～4周注射1次。伊班膦酸盐6 mg，静脉注射大于15 min，每3～4周注射1次。
⑴ 伊班膦酸治疗转移性骨病：常规剂量为6 mg，静脉注射大于15 min，每3～4周注射1次。
⑵ 伊班膦酸负荷剂量：可快速缓解伴有严重疼痛的转移性骨痛患者，使用方法为6 mg/d，连续3 d静脉注射，以后每3～4周常规使用6 mg/次。伊班膦酸目前在国外有静脉滴注、口服2种制剂可供选择，静脉滴注6 mg伊班膦酸和口服50 mg伊班膦酸疗效相当，而口服制剂可方便在家用药，也方便与口服化疗药物及内分泌治疗药物联合使用。
1.5.2 双膦酸盐的使用适应证和用药时机
具体使用情况见表8。单个随机临床研究提示，乳腺癌骨转移需接受双膦酸盐治疗者也可考虑地诺单抗注射治疗。
1.5.3 双膦酸盐的使用方法及注意事项
⑴ 在使用双膦酸盐类药物前，应该检测患者血清电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙、血磷和镁等指标。
⑵ 临床研究表明，第1代氯膦酸盐、第2代帕米膦酸盐和第3代唑来膦酸和伊班膦酸盐都有治疗乳腺癌骨转移的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛、预防和治疗SRE。已有临床研究结果显示，第3代双膦酸盐唑来膦酸和伊班膦酸有疗效更好、毒性更低和使用更方便的优点。
⑶ 选择药物治疗应考虑患者的一般状况和疾病的总体情况及同时接受的治疗。静脉内使用唑来膦酸和伊班膦酸具有输液时间更短的优势。
⑷ 双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联合使用。
⑸ 长期使用双膦酸盐联合治疗时应每日补钙和维生素D，剂量为钙1 200～1 500 mg/d及维生素D3 400～800 U。
⑹ 在轻、中度肾功能不全（肌酐清除率＞30 mL/min）的患者中无需调整剂量，但严重肾功能不全（肌酐清除率≤30 mL/min）患者，应根据不同产品的说明书进行剂量调整或延长输注时间。
⑺ 鉴于有文献报道少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨坏死的风险，所以使用双膦酸盐前应进行口腔检查，注意每日口腔清洁，用药期间尽量避免包括拔牙等口腔手术。
1.5.4 用药时间及停药指征
1.5.4.1 用药时间
在乳腺癌骨转移全身系统性治疗基础上加用唑来膦酸、伊班膦酸、帕米膦酸二钠或地诺单抗每个月1次。对于病情稳定者，连用12次后可每3个月1次。
1.5.4.2 停药指征
⑴ 使用中监测到不良反应，且明确与双膦酸盐相关。
⑵ 治疗过程中出现肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命。
⑶ 临床医师认为有必要停药时。
⑷ 经过其他治疗后骨痛缓解非停药指征。
1.5.5 生化标志物
目前有部分生化指标可能帮助医师了解患者对双膦酸盐的治疗反应，但目前局限于科研领
域，不建议临床使用。
1.5.6 临床资料和专家观点
1.5.6.1 双膦酸盐预防骨转移的作用
尽管已有研究提示，双膦酸盐类药物可能有预防骨转移的作用，并可能有潜在的预防内脏转移的作用，但双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。所以对于没有骨转移影像学证据的患者，以及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐。
1.5.6.2 双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药
体外研究显示，双膦酸盐类药物有抗肿瘤作用。多项临床研究及meta分析结果显示，乳腺癌术后标准放疗、化疗、内分泌治疗基础上，加用双膦酸盐治疗对于绝经后患者乳腺癌可显著降低复发转移、远处转移和骨转移风险，且显著降低乳腺癌相关死亡风险。目前ASCO指南推荐双膦酸盐可作为绝经后（包括绝经前使用卵巢功能抑制剂患者）乳腺癌术后辅助内分泌治疗期间 的治疗用药。具体推荐用药用法为：唑来膦酸4 mg，静脉注射大于15 min，每6个月1次，持续3～5年；氯膦酸1 600 mg口服，每日1次，持续2～3年。
1.5.6.3 乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起的骨丢失
抗肿瘤治疗引起的骨丢失（ c a n c e r treatment-induced bone loss，CTIBL）是应该引起重视的临床问题，可以发生在老年患者、化疗后、内分泌治疗尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂治疗后，根据ASCO骨健康指南，应该检测BMD，并根据结果考虑是否使用双膦酸盐类药物。绝经前妇女正在接受可能导致早绝经的治疗（化疗、卵巢去势）的患者都应该常规检查BMD。
T-score低于-2.5开始使用双膦酸盐；T-score在-2.5～-1.0之间患者考虑使用双膦酸盐；而T-score高于-1.0的患者则不建议使用双膦酸盐。双膦酸盐治疗骨质疏松的用法和治疗骨转移的用法不一样，可以每3～6个月使用1次，并且要根据治疗后T-score的改变调整用药。而乳腺癌患者由于其年龄和治疗均有可能存在骨质疏松，医师应常规对这些女性的骨骼健康进行评估，目前不推荐将双膦酸盐类药物用于骨质疏松症的预防。
1.5.6.4 发生SRE后是否换药预防SRE再次发生的问题
发生某些特殊SRE（高钙血症、骨手术、放疗）后，在临床研究中会作为观察终点停止使用双膦酸盐，但临床实践中不应该停用，而应该继续用药。在某一类双膦酸盐使用过程发生首次骨转移加重的SRE后，可以考虑换用另一类双膦酸盐。也有专家认为换药是否获益有待更多的临床研究数据支持。
参考：中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）
