乳腺原位癌的概念尽管提出已久，但目前对其生物学行为及自然病程仍不完全明了。因而在过去的几十年里，在原位癌筛查、诊断和治疗等方面一直存在着较大争议。
1 乳腺原位癌的诊断
1.1 定义与分类
1.1.1 LCIS
经典型LCIS中的小叶内终末导管或腺泡呈实性膨大，其中充满均匀一致的肿瘤细胞。肿瘤细胞体积小而一致，黏附性差。细胞核呈圆形或卵圆形，染色质均匀，核仁不明显。细胞质淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡致细胞核偏位呈印戒细胞样，细胞质也可透亮。LCIS包括多形性型、旺炽型、透明型、肌样细胞型等多种亚型。其中较为重要的是多形性亚型。多形性LCIS中的肿瘤细胞黏附性差，细胞核显著增大，有明显的多形性，可有显著的核仁和核分裂象，有时可见粉刺样坏死或钙化，需与高级别DCIS相鉴别。非典型性小叶增生（atypical lobular hyperplasia，ALH）和LCIS在形态学上具有相似之处，但累犯终末导管小叶单位（TDLU）的程度不同。当TDLU单位中≥50%的腺泡被诊断性细胞所充满并扩张时可诊断为LCIS，小于50%时则诊断为ALH。根据AJCC（第8版），将LCIS当做乳腺良性病变，然而专家团认为仍需谨慎应用，推荐对非经典型LCIS患者需积极处理。
1.1.2 DCIS
DCIS又称导管内癌，为非浸润性癌，多数发生于TDLU，也可发生于大导管，是局限于乳腺导管内的原位癌。典型的DCIS在乳腺X线检查时多表现为不伴肿块的簇状微小钙化灶，恶性钙化还可表现为细小点样、线状、分支状钙化等。在实际工作中，多采用以核分级为基础，兼顾坏死、核分裂象及组织结构的分级模式，将DCIS分为3级，即低级别、中级别和高级别。高级别DCIS往往由较大的多形性细胞构成，核仁明显、核分裂象常见。管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉刺样坏死，但腔内坏死不是诊断高级别DCIS的必要条件。低级别DCIS由小的单形性细胞组成，细胞核圆形，大小一致，染色质均匀，核仁不明显，核分裂象少见。肿瘤细胞排列成僵直搭桥状、微乳头状、筛状或实体状。中级别DCIS结构表现多样，细胞异型性介于高级别和低级别DCIS之间。
1.2 自然病程和预后
1.2.1发展为浸润性癌的风险
LCIS发展为浸润性癌的风险相对较小，具有癌变间期长、双侧乳房和多个象限发病的特点。一些研究发现，在诊断为ALH和LCIS的妇女中，终生发生癌变的概率为5%～32%，平均癌变率为8%。LCIS癌变发生于双侧乳房的机会均等，而不仅仅局限于原发LCIS部位。多数观点认为，LCIS是癌变的危险因素，有些研究则认为LCIS是癌前病变。有研究显示，LCIS多数进展为浸润性小叶癌，但是也可进展为浸润性导管癌（invasiveductal carcinoma，IDC）。这是一个值得重视的癌前病变，对其治疗需要更有效而确切的方法。
DCIS被普遍认为是IDC的前驱病变，DCIS不经治疗最终可能会发展为IDC。对最初误诊为良性病变而导致未能获得治疗的DCIS研究显示，从DCIS进展为IDC的比例为14%～53%。
1.2.2发展为浸润性癌的危险因素
有关LCIS发展为浸润性癌的危险因素研究较少，可能与患者年龄、种族和手术方式有关。此外，一些研究表明，有乳腺癌家族史的LCIS患者，发生癌变的风险增加。
DCIS进展为浸润性癌的危险因素与患者年龄、肿瘤体积、切缘状况及组织病理学分级有关。
1.3诊断
1.3.1 LCIS的诊断
LCIS可无任何临床症状，亦可没有乳房肿块、乳头溢液、乳头肿胀及皮肤改变等体征，有时仅有类似增生样改变。依据中国女性乳腺特点，应完善乳腺钼靶、乳腺超声检查，必要时可行乳腺MRI检查；拟行保乳手术患者，术前必须行乳腺X线检查。在乳腺X线检查发现有钙化、肿块、结构紊乱后，其通过粗针穿刺活检（包括空芯针穿刺及真空辅助穿刺活检）或开放活检均可被诊断。若穿刺活检提示为经典型LCIS患者，则可以进行常规的影像学随访而不行开放活检。若穿刺活检提示为多形性LCIS或穿刺活检结果与影像学检查不符，需行开放活检以除外DCIS及浸润癌。LCIS亦可在因其他乳房病变进行手术活检时被发现。典型的LCIS与低级别的DCIS很相似，可采用E-钙黏蛋白及P120免疫组织化学染色来鉴别。
1.3.2 DCIS的诊断
依据中国女性乳腺特点，应完善乳腺X线检查、乳腺超声检查，必要时可行乳腺MRI检查。拟行保乳手术的患者，术前必须行乳腺X线检查。至少有90%的DCIS是在乳腺X线检查筛查中被发现的，多数表现为微小钙化灶，部分表现为微小钙化灶伴肿块影或致密影，约10%的患者有可触及的肿块，约6%的患者乳腺X线检查表现为假阴性。DCIS的典型MRI表现为沿导管分布的导管样或段样成簇小环状强化，也可表现为局灶性、区域性或弥漫性强化，孤立性或多发性肿块。B超下DCIS多表现为边界不清的肿块，内部呈低回声，肿块内多具有弥漫、成堆或簇状分布的针尖样、颗粒状钙化，肿块内血流多较丰富。粗针穿刺活检及开放活检都是获取DCIS组织学诊断的手段，但穿刺活检提示为DCIS患者，需行完整切除以排除浸润癌。在穿刺活检结果为DCIS的患者中，25%有IDC成分；在穿刺活检结果为LCIS的患者中，开放活检后有17%～27%病理学诊断升级为DCIS或浸润性癌。因此建议穿刺活检后行开放活检。DCIS的病理学诊断，推荐完整取材、规范取材。
2 LCIS初诊的治疗
2.1 手术治疗
空芯针穿刺活检发现ALH和非典型性LCIS后需行病灶切除活检是目前多数研究结果的共识，其主要目的是为了最大限度地降低DCIS和浸润性癌的共存风险。
多形性LCIS可能有与DCIS相似的生物学行为，临床医生可以考虑病灶完整切除及切缘阴性，但这可能导致全乳切除率高而无临床获益的结局。LCIS与IDC或DCIS并存并非保乳的禁忌证。
2.2 非手术治疗
LCIS患者病灶切除后，如果没有合并其他癌变，可以考虑随访观察。此外，放射治疗是不被推荐的，也没有数据支持对多形性LCIS进行放射治疗。
2.3 预防性治疗
2.3.1药物预防性治疗
2013年，ASCO发布了药物预防乳腺癌的更新指南。主要推荐意见如下：
他莫昔芬（20 mg/d，口服5年）被认为是绝经前后妇女降低浸润性、ER阳性乳腺癌风险的选择。结合ER检测给予他莫昔芬，目前是预防ER阳性乳腺癌的有效选择。对于预判风险较低的患者，他莫昔芬（5mg/d，口服3 年）也是可选的。
雷洛昔芬（60 mg/d，口服5年）也被认为是降低浸润性、ER阳性乳腺癌风险的选择，同样结合ER检测，但仅适用于绝经后妇女。
依西美坦（25 mg/d，口服5年）和阿那曲唑（1 mg/d，口服5年）被认为是绝经后妇女降低浸润性、ER阳性乳腺癌风险的另一种选择。依西美坦和阿那曲唑均为芳香化酶抑制剂，是一类可降低绝经后妇女雌激素水平的药物，ER阳性乳腺癌患者术后使用可降低乳腺癌复发风险。MAP.3试验中位随访3年的结果显示，依西美坦使绝经后ER阳性高危妇女浸润性乳腺癌发病风险降低65%。在IBIS-Ⅱ研究中位随访5年的数据中，阿那曲唑组乳腺癌发病风险比安慰剂组降低53%。本次推荐是基于以上两项临床试验的结果。
针对35岁以上、有发生乳腺癌高风险（包括既往手术证实为乳腺小叶不典型增生、导管不典型增生、LCIS及DCIS）的女性，都可以考虑以上4种药物的使用可能，讨论可基于危险因素如年龄、家族史、药物史和生育史等。
2014年，美国国立综合癌症网络（NCCN）降低乳腺癌风险指南同样将他莫昔芬作为绝经前乳腺癌高危女性预防用药的Ⅰ类推荐药物，将他莫昔芬、雷洛昔芬、依西美坦及阿那曲唑作为绝经后乳腺癌高危妇女预防用药的Ⅰ类推荐药物。
2.3.2 预防性双乳切除术
对于具有乳腺癌高危因素的女性来说，预防性双乳切除术可降低90%～95%的乳腺癌发病风险。LCIS作为乳腺癌的一项高危因素，可以结合患者的其他风险因素（如家族史、有关BRCA基因突变等）行预防性双乳切除。但此种手术目前必须经过伦理委员会批准。
3 DCIS初诊的治疗
3.1 局部治疗
3.1.1 手术
全乳切除术对98%的DCIS患者是一种治愈性处理方法。一组统计数据显示，在病灶小于10 mm的患者中，行全乳切除术的约占10%，而大于20 mm的患者中约占72%；在低级别和高级别DCIS中，分别有约11%和约54%的患者行全乳切除术。虽然无临床研究评价全乳切除在DCIS中的疗效，但NCCN专家委员会仍考虑其可有效降低局部复发率。
近来的研究发现，肿块切除（不包括腋窝淋巴结清扫）+全乳放疗与乳房切除术有相似的生存率。愿行保乳手术的患者，如切缘阳性可再次扩大切除，乳房肿瘤切除术不能做到切缘阴性时应行全乳切除。在全乳切除或肿瘤再次扩大切除时发现有浸润性病变的患者，应按照浸润性癌的原则进行处理（包括淋巴结分期）。阴性切缘的定义目前仍存在争议。目前NCCN专家共识认为，切缘小于1 mm是不够的，DCIS的安全切缘距离为2 mm。回顾性研究表明，扩大切缘（大于10 mm）不能进一步降低保乳手术结合术后放疗的局部复发率。根据国内实际情况，未采用“墨汁染色”评估切缘的单位，推荐首先保证阴性切缘，有条件者进一步做到2 mm阴性切缘；对于部分基底或表面切缘不足2 mm又无法进一步补充切缘时，小于2 mm的阴性切缘也是可以接受的。
对于明显为单纯DCIS的患者，在明确诊断没有浸润性癌以及不存在肿瘤转移时，不应当直接进行全腋窝淋巴结清扫。然而，仍有一小部分明显为单纯DCIS的患者最后在进行手术时被发现为浸润性癌。因此，如果明显为单纯DCIS的患者准备接受全乳切除术或进行保乳手术，为避免手术部位（如肿瘤位于乳腺腋尾部）对将来前哨淋巴结活检可能带来的影响，可考虑在手术当时进行前哨淋巴结活检。结合国内部分医院尚不能做连续切片的实际情况，前哨淋巴结活检是必需的，对于准备接受全乳切除的患者这一点更为重要。
3.1.2 放疗
DCIS保乳手术后行全乳放疗可以降低约50%的同侧复发风险。对临床医师评估为复发风险“低”的患者，可仅行保乳手术而不接受放疗，譬如低级别DCIS，符合van Nuys预后指数（van Nuys prognostic index，VNPI）低危组的患者，可免除辅助放疗。但目前仅有回顾性研究支持这一观点，而且研究的长期随访结果显示，按危险度分组可能仅筛选出部分复发时间点延迟的患者，而非低复发风险患者。即便是部分中危或低危的患者，放疗后的局部复发率也显著低于未放疗的患者。
3.2 系统性治疗
3.2.1 化疗
目前未见关于DCIS患者进行化疗的大规模临床试验报道，因此化疗未证明对于DCIS患者的临床管理有明确作用。
3.2.2 内分泌治疗
以下情形考虑采用他莫昔芬治疗5年以降低保乳手术后同侧乳腺癌复发风险。
⑴ 接受保乳手术（肿块切除术）加放疗的患者，尤其是ER阳性的DCIS患者；ER阴性的DCIS患者他莫昔芬治疗效果尚不确定。
⑵ 仅接受保乳手术的患者。对于接受全乳切除术的DCIS患者术后可通过口服他莫昔芬或雷洛昔芬来降低对侧乳腺癌风险，但需权衡化学预防的临床获益与不良反应。
绝经后DCIS患者术后（包括保乳手术及全乳切除术）可考虑通过芳香化酶抑制剂预防并降低对侧乳腺癌风险。
3.2.3 靶向治疗
对于HER2阳性的DCIS患者，目前各指南均未推荐辅助抗HER2靶向治疗。NSABP B-43Ⅲ期临床试验预计入组2000例接受乳房肿块切除术和放疗的HER2阳性DCIS患者，随机进入放疗＋曲妥珠单抗治疗组或单纯放疗组，随访结果尚未公布。
4 原位癌复发的风险和处理
全球范围多项前瞻性对照研究提示，保乳手术组的8～10年局部复发率为4%～20%，全乳切除术组为2%～9%，但保乳手术组+放疗后的局部复发率可降低至与全乳切除术相当或略高水平。许多因素决定局部复发的风险：肿块可触及、体积大、分级高、切缘距离肿瘤近或切缘阳性、年龄小于50岁或复发风险指数高。美国南加州大学提出根据VNPI判定复发风险，其中包括肿瘤大小、边缘、核分级和坏死以及患者年龄（评分：4～12分）。目前关于VNPI的研究尚没有前瞻性随机试验，现有试验的研究结果存在不一致性，故VNPI并未被众多学者所认可。临床上，对单纯的LCIS，应进行积极随访。而手术治疗后的DCIS患者，则应接受每6～12个月1次的病情随访和体格检查，持续5年后改为每年1次。每12个月应进行1次乳房X线摄片（保乳手术患者放疗后每6～12个月1次）及乳腺超声检查。
对于乳腺原位癌，复发病例中约一半是乳腺浸润性癌，一半仍为原位癌。对复发后仍为原位癌的患者，则仍按照原位癌治疗。而复发为浸润性癌的患者，则按照浸润性癌的原则进行处理（包括淋巴结分期），本节不再赘述。
5 乳腺DCIS治疗方式选择的参考
国外某些学者采用VNPI作为一个客观的指标以协助临床医生对DCIS治疗方式进行决策。VNPI对DCIS按肿瘤大小、患者年龄、手术切缘和肿瘤细胞核分级4个方面综合考虑，每一方面评分分为1分（最佳）至3分（最差），4个方面总分由最低的4分（最佳）至最高的12分（最差）。VNPI 10～12分者建议行全乳切除术，VNPI4～6分者可行单纯局部切除术，而VNPI7～9分者则建议行局部广泛切除联合全乳放疗。VNPI的具体评分方法详见附录Ⅸ。
注：目前对于VNPI的临床应用价值仍有争议，因此仅供临床医师参考。
参考资料：
[1]中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）[J].中国癌症杂志,2019,29(08):609-680.
