早期乳腺癌女性患者的骨健康管理包括骨丢失的管理和骨转移的预防。随着早期乳腺癌患者生存期不断延长，这些患者的骨健康问题受到广泛关注，但目前临床上尚无系统的管理方案及诊疗措施。
因此，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和长江学术带乳腺联盟组织相关专家，基于国内外指南及循证医学证据，深入探讨并制定了《早期乳腺癌女性患者的骨健康管理中国专家共识（2022年版）》，希望通过本共识规范早期乳腺癌患者的骨健康管理。
1 早期乳腺癌患者CTIBL的管理
1.1 背景
女性的骨组织从出生前开始生长，骨组织的大小、强度和密度保持持续生长直至近30岁，此时女性的骨组织会达到最大骨强度和密度（骨峰值）的95%以上。在此之后，骨组织仅会有非常轻微的变化直至女性到达绝经期，雌激素水平的迅速下降会加速骨丢失，并伴有显微结构的改变。在绝经期的最初几年，每年的骨丢失达2.0%～3.0%，其后为每年0.5%～1.0%。绝经是女性骨质疏松的最大危险因素。
CTIBL是需要临床医师重视的问题。乳腺癌患者的年龄和治疗均会引起CTIBL。考虑到乳腺癌的高发生率，CTIBL被认为是乳腺癌患者常见的长期不良反应之一。CTIBL引起的骨折会使乳腺癌患者的生存质量和生存率显著降低。因此，临床医师应常规对这些患者的骨健康进行评估。
内分泌治疗是激素受体阳性（ hormone receptor-positive，HR+）乳腺癌患者辅助治疗中最为重要的手段，但是内分泌治疗通常会使肌肉骨骼系统产生不良反应，与骨质疏松症和骨折的发生密切相关。有meta分析显示，接受内分泌治疗的乳腺癌患者骨质疏松性骨折的发生率增高，与对照组相比，所有骨质疏松性骨折的风险比为1.35（95% CI：1.29～1.42，P＜0.001），髋部骨折的风险比为1.18（95% CI：1.02～1.35，P＜0.001），脊椎骨折的风险比为1.84（95% CI：1.36～2.49，P＜0.001），非脊椎骨折的风险比为1.18（95% CI：1.02～1.35，P＜0.001）。
乳腺癌治疗期间的骨折风险主要来自于骨密度（bone mineral density，BMD）的降低以及随之发生的骨微结构的迅速改变，另外绝经后骨质疏松症的存在本身也是一个风险因素。对绝经后［包括绝经前接受卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）治疗］的人群来说，前臂、髋骨和脊椎是较容易发生骨折的部位。髋骨骨折的死亡风险非常高，50岁以上并且在髋骨骨折后住院的女性患者死亡率约为3%。与髋骨骨折有所不同，脊柱骨折后的死亡风险随着骨折后时间延长逐渐升高。脊柱骨折后女性患者1年生存率为86.5%，5年生存率为56.5%。与髋骨骨折一样，共病情况是脊柱骨折后死亡的主要原因。骨丢失会增加骨折的发生率，骨折的发生造成乳腺癌患者的生存质量明显下降。相关治疗会给患者造成沉重的经济负担和心理压力，同时也会给社会带来显著的经济负担。
1.2 CTIBL的影响因素及风险分级
（1）影响因素：
①乳腺癌治疗相关影响因素。绝经前乳腺癌患者的OFS治疗、绝经后乳腺癌患者的芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）治疗、化疗、放疗及卵巢切除等都会引起雌激素水平的明显降低，从而造成骨丢失。雌激素主导女性第二性征的发育和维持，调控女性体内环境的稳定，女性周期性的月经、生育能力等均离不开雌激素的作用。对于骨骼，雌激素具有抑制破骨细胞、促进骨质致密化的作用。雌激素也是一把“双刃剑”。内源性雌激素水平与乳腺癌的发生风险显著相关，并且雌激素水平逐渐升高，乳腺癌的发生风险也随之增加。一项包含9项前瞻性研究的meta分析显示，血清雌二醇水平与乳腺癌的发生风险显著相关（风险比为1.29，95% CI：1.15～1.44）。早期乳腺癌患者中，70%～80%为HR+乳腺癌患者。对于HR+乳腺癌患者，雌激素与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合并激活ER信号转导通路是肿瘤生长的关键调控点，内分泌治疗主要是通过阻断雌激素产生的信号转导通路或阻断ER信号转导通路达到抑制肿瘤生长的目的。绝经前的女性主要是由卵巢产生大量的雌激素，因此OFS成为绝经前HR+乳腺癌患者治疗的关键。绝经后女性主要通过肾上腺产生雌激素，而在此过程中芳香化酶是必需的关键酶，因此AI成为绝经后HR+乳腺癌患者治疗的关键，AI治疗可以显著改善绝经后乳腺癌患者的DFS和OS。因此，降低雌激素水平是治疗HR+乳腺癌患者的重要手段。对于绝经前早期乳腺癌患者而言，OFS治疗能够有效地降低患者的血清雌激素水平，达到绝经后状态，为患者带来生存获益。对于绝经后早期乳腺癌患者而言，AI治疗能够显著降低患者的雌激素水平，提高患者的生存率。但雌激素水平降低会导致破骨细胞活跃，骨代谢旺盛，引起骨丢失，严重影响患者的骨健康。对于绝经前HR+乳腺癌患者，OFS治疗2年，患者BMD相对基线降低10.5%。对于绝经后HR+乳腺癌患者，接受AI治疗后骨丢失比正常的绝经后女性增加了1.6倍。辅助内分泌治疗（如OFS和AI治疗）已成为HR+乳腺癌患者降低复发风险的重要治疗手段。绝经前患者OFS治疗、绝经后患者AI治疗能够为HR+乳腺癌患者带来明显的生存获益，但同时OFS和AI治疗也会降低乳腺癌患者体内的雌激素水平。低雌激素水平会加速乳腺癌患者的骨丢失，影响乳腺癌患者的骨健康，带来一系列骨安全问题。 双膦酸盐（如唑来膦酸）能有效地预防或减缓乳腺癌患者因抗肿瘤治疗而引起的骨安全问题。
②其他基础疾病。临床上，乳腺癌患者的BMD会受多重危险因素的影响，除肿瘤治疗相关的危险因素外，也有多种其他的危险因素与骨丢失相关，包括不健康的生活方式、性腺功能减退症在内的多种内分泌系统疾病、内分泌疾病、风湿免疫性疾病、胃肠道疾病、血液系统疾病、神经肌肉疾病、慢性肾脏病及心肺疾病等。另外还有一些药物的使用也会引起骨丢失，如糖皮质激素、抑酸剂（如质子泵抑制剂、铝制剂）、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、抗免疫排斥药物（如他克莫司、环孢霉素A等）、抗抑郁药物、过量的甲状腺激素、抗凝剂（如肝素）、抗癫痫、抗惊厥药物（如巴比妥类）、肿瘤化疗药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂及抗病毒药等。
（2）BMD检测及风险分级：
①BMD检测。双能X射线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）测量BMD是目前通用的骨丢失诊断手段。对于绝经后女性、50岁及以上男性，建议参照WHO推荐的诊断标准，BMD是与同性别、同种族健康成人的骨峰值相比较的，常用T值表示，T＝（实测值－同种族同性别健康青年人BMD峰值）/同种族同性别健康青年人BMD峰值的标准差。DXA是临床和科研最常用的BMD测量方法，可用于骨丢失的诊断、骨折风险性预测和药物疗效评估，也是流行病学研究中常用的骨健康评估方法。其主要测量部位是中轴骨，包括正位腰椎和股骨近端，若腰椎和股骨近端测量受限，可选择非优势侧桡骨远端（33%）。
②CTIBL风险分级及骨折风险评估。美国临床肿瘤学会（American society of clinical oncology，ASCO）及欧洲肿瘤内科学会（European society for medical oncology， ESMO）骨健康指南推荐，包括乳腺癌在内的绝经后老年肿瘤患者、化疗后、内分泌治疗后及卵巢切除术后患者等，有以上任一情况的患者应该常规检测BMD。共识专家组认为，对于尚未绝经且未正在/计划使用AI治疗的乳腺癌患者常规推荐BMD检测，并基于检测结果和临床风险因素来评估导致骨折的风险。除以上推荐外，FRAX®工具近年来得到大家的关注，是线上可以获得的常用骨折评估工具之一，该工具可以预估患者10年的主要骨质疏松性骨折的风险（脊柱、髋骨、肱骨或桡骨远端），FRAX®工具可以与BMD评估联合使用以辨别骨量减少的患者和存在主要骨折风险的患者，但FRAX®工具并不是为了专门评估接受内分泌治疗的女性患者的骨折风险而设计的。FRAX®工具评估骨折风险理论上会低估骨折的发生风险，但对于接受AI治疗继发性骨质疏松症的患者如果仅使用FRAX®工具而不使用BMD进行评估的话，则可能高估患者的10年骨折发生率。另外，FRAX®工具没有在40岁以下的女性中进行验证。总的来说，不建议使用FRAX®工具对这些女性的骨折风险进行评估。
| 专家共识：①CTIBL是临床医师需重点关注的问题之一，可能会给患者和社会带来沉重负担。②肿瘤相关治疗、合并基础疾病或合并用药是早期乳腺癌患者发生CTIBL的影响因素。③风险分级在CTIBL的管理中是必要的。建议T值低于一定数值即推荐给予骨改良药物（“≤-2.0”专家共识度：64%；“≤-2.5”专家共识度：25%）或-2.0＜t值＜-1.0的同时存在任意两个风险因素即推荐给予骨改良药物。风险评估由多学科合作进行。未来需要开发更精准、更完善的工具对患者的骨丢失进行管理。
1.3 早期乳腺癌患者CTIBL的预防和治疗
①生活方式的改善：吸烟会使骨质疏松症的发生风险增高，而戒烟后该风险会下降。酒精的摄入也会对BMD产生一定影响。因此，建议患者戒烟限酒。锻炼被广泛推荐用于预防骨质疏松症，也可以降低脆性骨折发生的风险，规律进行中等负重的锻炼可以为BMD带来获益，但要特别注意防止跌倒和身体撞击。
②补充钙和维生素D：钙和维生素D已经被广泛推荐用于预防骨质疏松症和骨质疏松性骨折。补充钙和维生素D可以显著降低总骨折的发生风险达15%，降低髋骨骨折风险达30%。推荐钙剂（1 000 mg/d）和维生素D制剂（800～1 000 U/d）作为基础补充。由于口服内分泌治疗会干扰维生素D的吸收，因此需要摄入更高剂量的钙和维生素D。国际骨质疏松基金会建议绝经后女性每天摄入1 300 mg钙和600 U维生素D。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐CTIBL的高危女性每天口服摄入1 200 mg 钙和800～1 000 U维生素D。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布的原发性骨质疏松症诊疗指南，建议50岁及以上人群钙推荐剂量为1 000～1 200 mg/d，65岁及以上老年人维生素D推荐剂量为600 U/d；可耐受最高摄入量为2 000 U/d，维生素D用于骨质疏松症的预防和治疗时，剂量可为800～1 200 U/d。补充钙与维生素D是抗骨质疏松症药物治疗的基础，可与任何一种抗骨质疏松症药物联用，充足的维生素D可有效地增加双膦酸盐类骨吸收抑制剂的治疗应答率。活性维生素D更适用于老年、肾功能减退及1α羟化酶缺乏或减少的患者，具有提高BMD、减少跌倒、降低骨折风险的作用。
③骨改良药物的应用：骨改良药物包括双膦酸盐类药物和地舒单抗。双膦酸盐类药物于20世纪80年代上市，其主要药理作用在于通过结合骨骼中的羟基磷灰石，抑制破骨细胞介导的骨吸收，减少骨丢失，提高BMD。不同的双膦酸盐类药物在化学结构上存在较大差异，所以具有不同的抗骨吸收活性及生物利用度。双膦酸盐目前已发展至第3代，第3代双膦酸盐延长了侧链，药物活性进一步增强，如加入饱和羟链的伊班膦酸和含氮杂环结构的唑来膦酸。辅助内分泌治疗，可有效地预防HR+乳腺癌患者的肿瘤复发，提高患者手术切除后的生存率。但辅助内分泌治疗会诱发卵巢功能衰竭，降低雌激素水平，对骨健康产生不利影响，导致快速骨质流失，增加骨折风险。辅助内分泌治疗中加入双膦酸盐类药物可有效地预防绝经后（包括绝经前接受OFS治疗）乳腺癌患者的骨丢失。
1.4 指南共识相关推荐
骨改良药物可以提高乳腺癌患者BMD，降低骨折发生的风险，推荐唑来膦酸用于预防和治疗CTIBL，地舒单抗用于治疗CTIBL。ESMO骨健康指南推荐对于自然绝经、OFS治疗或卵巢切除的早期乳腺癌患者，唑来膦酸可作为新辅助和辅助治疗用药。其他乳腺癌患者满足“BMD T 值＜-2.0” 或“存在≥ 2 个骨折风险因素（ 年龄65岁、T值＜-1.5、现在吸烟及有吸烟史、BMI＜24、髋骨骨折家族史、50岁以上脆性骨折个人史、口服糖皮质激素＞6个月）”任何一条均建议接受双膦酸盐治疗。骨改良药物具有预防和治疗骨丢失的作用。NCCN专家小组建议接受AI或OFS治疗的乳腺癌患者，应监测骨健康，使用双膦酸盐是提高BMD的首选干预措施。推荐双膦酸盐（如唑来膦酸等）作为辅助治疗用药，建议内分泌治疗的同时进行双膦酸盐治疗。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助内分泌治疗期间的治疗用药，具体推荐用法为：唑来膦酸4 mg，静脉注射大于15 min，每6个月1次，持续3～5年；氯膦酸1 600 mg口服，每天1次，持续2～3年。
1.5 干预时机及推荐用法用量
①绝经状态（自然绝经或手术/药物去势）的或正在/计划使用AI治疗的乳腺癌患者：建议尽早使用（无需测定T值）骨改良药物，即在术后3个月内或辅助化疗结束2个月内开始治疗。首先推荐唑来膦酸4 mg，静脉注射大于15 min，每6个月1次，持续5年。无需常规监测BMD，除非患者存在风险因素。辅助治疗的同时立即使用唑来膦酸可有效地防止辅助内分泌治疗引起的骨丢失。ZO-FAST研究60个月的随访数据发现，辅助治疗的同时立即使用唑来膦酸比延迟使用（当T值＜-2或发生骨折时）可显著改善早期乳腺癌患者的DFS（91.9%∶88.3%，风险比为0.66，P＝0.037 5），降低34%的疾病复发风险（P＜0.05）。加拿大安大略癌症治疗中心（Cancer Care Ontario，CCO）和ASCO指南推荐双膦酸盐（如唑来膦酸）治疗的最佳时长为5年。
②未绝经且未正在/计划使用AI治疗的乳腺癌患者及non-CTIBL患者：需要测定BMD和评估骨折风险。对于风险分级为高危的患者［T值≤-2.0，或-2.0＜T值＜-1.0同时存在任意两个风险因素（年龄＞65岁、烟及有吸烟史、BMI＜24、髋骨骨折家族史、50岁以上脆性骨折个人史、口服糖皮质激素＞6个月）］，建议采用骨改良药物联合钙剂和维生素D制剂治疗。首先推荐唑来膦酸4 mg，每3～6个月1次。对于中危患者一般不推荐骨改良药物的使用，但仍有部分专家建议使用。对于低危患者，无需使用骨改良药物。对于各风险分级的患者，均推荐每1～2年监测风险和BMD进行再次评估。必要时可咨询骨质疏松专家行进一步诊治。
| 专家共识：
①生活方式的改善、补充钙和维生素D可防治骨丢失。
②除采用以上方式防治骨丢失外，对于绝经状态（自然绝经或手术/药物去势）的或正在/计划使用AI治疗的乳腺癌患者，建议尽早给予骨改良药物干预，推荐使用双膦酸盐且最佳用药时长为5年或2～5年；对于风险分级为高危的患者，建议给予骨改良药物干预；对于风险分级为中危的患者，部分专家仍推荐给予骨改良药物。
2 早期乳腺癌患者骨转移的预防
2.1 背景
骨是乳腺癌患者最常见的转移部位，近75%的Ⅳ期乳腺癌患者会发生骨转移。一项大型队列研究纳入了7 064例早期乳腺癌患者，发现22%的患者平均随访8.4年后发生骨转移，乳腺癌患者的平均OS从确诊骨转移开始仅有40个月。
2.2 骨转移的影响因素
骨转移的风险增加与年轻更高的乳腺癌分期和更高的分级相关。绝经状态不会影响骨转移的发生。浸润性小叶癌是发生骨转移的独立危险因素。关于ER、孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态对骨转移的影响，结论并不一致。骨转移较少发生在PR阳性的患者中，而最可能发生在人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性的乳腺癌患者中。
2.3 早期乳腺癌患者骨转移的预防
（1）针对早期乳腺癌患者进行必要的全身治疗：乳腺癌新辅助和辅助全身治疗的选择应基于复发风险的个体化评估、肿瘤病理学的分子分型及对不同治疗方案预期的反应性。为预防包括骨在内的复发转移，应根据患者的分子分型及复发风险选择相应的化疗、内分泌治疗、抗HER2等靶向治疗，以及选择是否进行和采纳何种强化治疗。
（2）骨改良药物的应用：骨改良药物被认为是治疗乳腺癌等实体瘤骨转移和早期乳腺癌患者辅助治疗的有效药物。骨改良药物被用于早期乳腺癌患者辅助治疗时，除了前述的预防骨丢失以外，还有预防骨转移和抗肿瘤的作用。其中，唑来膦酸对肿瘤细胞和破骨细胞均有促进凋亡、抑制增殖的作用。①骨改良药物预防骨转移：在乳腺癌术后辅助治疗的基础上，加用双膦酸盐治疗对于绝经后（包括绝经前接受OFS治疗）乳腺癌患者可显著降低复发、远处转移和骨转移的风险。AZURE研究共入组了3 360例女性乳腺癌患者，治疗5年（系统治疗 vs 系统治疗＋唑来膦酸），中位随访84.2个月，结果发现，联合唑来膦酸可有效地降低骨转移的发生率（首发骨转移：风险比为0.78，95% CI：0.63～0.96，P＝0.020；非首发骨转移：风险比为0.81，95% CI：0.68～0.97，P＝0.022），10年随访结果发现，联合唑来膦酸可降低34%的骨转移发生率（B-DFS的风险比为0.76，95% CI：0.63～0.92，P＝0.005）。早期乳腺癌试验协作组（early breast cancer trialists’ collaborative group，EBCTCG）进行的一项关于双膦酸盐辅助治疗早期乳腺癌的meta分析共纳入18 766例患者（其中使用唑来膦酸的患者有9 290例），发现双膦酸盐辅助治疗在降低绝经后患者的疾病复发率（风险比为0.86，95% CI：0.78～0.94，P＝0.002 0）、远处转移率（风险比为0.82，95% CI：0.74～0.92，P＝0.000）、骨转移发生率（风险比为0.72，95% CI：0.60～0.86，P＝0.000）及乳腺癌患者死亡率（风险比为0.82，95% CI：0.73～0.93，P＝0.002）方面均有获益。目前暂无除唑来膦酸以外的骨改良药物的大型Ⅲ期临床研究证实其对于骨转移预防的有效性。②骨改良药物为患者带来生存获益：在乳腺癌术后标准放疗、化疗、内分泌治疗的基础上，加用双膦酸盐治疗可显著降低绝经后（包括绝经前接受OFS治疗）乳腺癌患者的相关死亡风险。
2.4 指南与共识相关推荐
CCO和ASCO临床实践指南认为，对于所有绝经后（自然绝经或OFS治疗等诱导绝经）的原发乳腺癌患者，无论HR和HER2状态如何，都应接受双膦酸盐治疗。专家组建议尽早开始双膦酸盐治疗，即在术后3个月内或辅助化疗结束2个月内开始双膦酸盐治疗。推荐唑来膦酸（4 mg，每6个月1次，静脉注射，持续3年；或4 mg，每3个月1次，静脉注射，持续2年）或口服伊班膦酸（50 mg/d，口服，持续3年）可作为乳腺癌患者全身治疗的辅助用药。不推荐地舒单抗用于相关治疗。ESMO骨健康指南推荐绝经后或绝经前接受OFS治疗的早期乳腺癌患者使用双膦酸盐（如静脉注射唑来膦酸），治疗应与新辅助或辅助治疗同时开始，持续2～5年。不推荐地舒单抗用于辅助治疗预防乳腺癌骨转移。NCCN指南认为，骨改良药物具有预防和治 疗骨转移的作用。双膦酸盐可为处于低雌激素水平的早期乳腺癌患者带来显著获益。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》认为，双膦酸盐类药物可能有预防骨转移的作用，并可能有潜在的预防内脏转移的作用，目前双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。
2.5 干预时机及用法用量
对于绝经状态（自然绝经或手术/药物去势）的早期乳腺癌患者，推荐双膦酸盐的使用。首先推荐唑来膦酸4 mg，静脉注射大于15 min，每3～6个月1次，持续2～5年。若防治骨丢失与预防骨转移用药有冲突，以用药频率高的用药方式为准。现有证据证明该用药方式是安全的，药物性颌骨坏死发生率较低且可以预防，采用合理的预防措施，可降低药物性颌骨坏死的风险。
专家共识：①必要的全身治疗是早期乳腺癌患者骨转移预防的重要方式。在有效的全身治疗的基础上，双膦酸盐的应用可进一步降低骨转移发生的风险，并可能带来生存获益。②目前，唑来膦酸的循证医学证据最为充分。唑来膦酸不仅可应用于HR+乳腺癌患者，还可考虑用于其他分子分型处于绝经状态（自然绝经或手术/药物去势）的乳腺癌患者。建议用药方式：唑来膦酸4 mg，每3～6个月1次，持续2～5年。③早期乳腺癌患者骨改良药物的使用方式目前看来总体上是安全的，但仍有非常罕见的不良反应发生，故推荐肿瘤相关治疗前进行口腔卫生指导、全面口腔检查、完成拔牙等口腔操作。
参考：中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,长江学术带乳腺联盟.早期乳腺癌女性患者的骨健康管理中国专家共识(2022年版)［J］.中国癌症杂志,2022,32 (3):274-286.
图片来源：摄图网
