摘要：三阴性乳腺癌（TNBC）是雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物学行为，预后较其他类型差。目前，化疗仍是这类乳腺癌最重要的治疗方式，含铂方案是近年来针对TNBC患者研究最多且疗效较为显著的方案之一。
为了指导临床上更好地应用铂类药物治疗TNBC，中国妇幼保健协会乳腺保健专业专家委员会和中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专业委员会参考国内外相关指南，以及近10年来发表的重要参考文献，结合我国部分肿瘤中心的数据和临床经验，在专家组讨论的基础上，形成本共识，以指导临床医师合理用药，进一步规范诊疗行为。
三阴性乳腺癌（ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ，ＴＮＢＣ）是雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体２（ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２，ＨＥＲ２）均为阴性的乳腺癌，针对激素受体的内分泌治疗和阻断ＨＥＲ２的靶向治疗均无效。因此，临床病程呈侵袭性，内脏转移和脑转移概率高，预后较其他类型乳腺癌差。
目前，这类特殊类型的乳腺癌仍然缺乏有效的分类治疗方式。早期ＴＮＢＣ的辅助和新辅助治疗仍采取以紫杉类和蒽环类为基础的化疗方案。尽管ＴＮＢＣ对以紫杉类和蒽环类为基础的化疗方案的敏感性要高于其他亚型乳腺癌，但随着治疗时间的延长，相当部分的患者会产生耐药。含铂方案是近年来针对ＴＮＢＣ患者研究最多且疗效较为显著的方案之一。专家组针对含铂方案在ＴＮＢＣ新辅助治疗、辅助治疗及晚期解救治疗中的临床应用进行讨论，形成本共识。
１ 铂类药物的作用机制
ＴＮＢＣ的发生与乳腺癌易感基因（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｇｅｎｅ，ＢＲＣＡ）１及ＢＲＣＡ２的胚系突变状态密切相关［２］。ＢＲＣＡ１突变在发病年龄轻或具有乳腺癌家族史的ＴＮＢＣ患者中概率更高，分别为２０％和３４％。细胞内的ＤＮＡ损伤修复通路依据ＤＮＡ单链损伤或双链损伤可分为两大类。单链损伤修复主要包括核苷剪切修复、碱基剪切修复和错配修复；双链损伤修复主要包括同源重组和非同源末端连接。ＢＲＣＡ１／２作为肿瘤抑制因子，通过同源重组修复（ｈｏ－ｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ，ＨＲＲ）途径，参与ＤＮＡ双链损伤修复通路，ＢＲＣＡ１／２突变导致同源重组修复缺陷（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＨＲＤ）。
铂类作为ＤＮＡ交联剂，进入肿瘤细胞后与ＤＮＡ交叉联结，干扰肿瘤细胞ＤＮＡ复制，导致肿瘤细胞ＤＮＡ双链断裂。正常的ＢＲＣＡ１基因可通过ＤＮＡ损伤修复机制修复化疗药物损伤后的ＤＮＡ，导致化疗药物耐药，而ＢＲＣＡ１基因突变后ＤＮＡ损伤修复障碍，使ＴＮＢＣ细胞对铂类药物敏感。因此，含铂方案在ＢＲＣＡ１突变乳腺癌患者治疗中的作用受到学者广泛关注。
研究发现，ＢＲＣＡ１突变ＴＮＢＣ患者接受含铂新辅助化疗的病理完全缓解（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｏｍ－ｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｐＣＲ）率显著高于非ＴＮＢＣ患者。而ＴＮＢＣ中ＢＲＣＡ突变比例较其他类型乳腺癌更高，存在更高比例的ＤＮＡ损伤修复缺陷和基因组不稳定性，这也可能是ＴＮＢＣ对铂类等ＤＮＡ损伤药物更敏感的原因。
２ 铂类在ＴＮＢＣ新辅助治疗中的应用
随着研究的不断深入，新辅助化疗在乳腺癌治疗中的价值已逐渐获得认同。通过术前新辅助化疗可减少微转移灶、缩小肿瘤，降低分期，从而增加保乳治疗的机会，提高保乳率。一项关于ＣＡＬＧＢ ４０６０３研究手术相关数据的分析结果显示，含铂的新辅助化疗可提高ＴＮＢＣ患者的保乳率。此外，若能达到ｐＣＲ，ＴＮＢＣ患者则可获得与非ＴＮＢＣ患者相似的生存期（Ｐ＝０．２３）。由此可见新辅助化疗对ＴＮＢＣ患者的重要性。
ＴＮＢＣ患者比非ＴＮＢＣ患者对新辅助化疗的敏感性更高，含铂新辅助化疗方案在ＴＮＢＣ患者中的疗效更为显著。包括ＧｅｐａｒＳｉｘｔｏ、ＣＡＬＧＢ ４０６０３、ＢｒｉｇｈＴＮｅｓｓ等在内的多项单臂或随机对照临床研究证实了含铂化疗方案在ＴＮＢＣ中的有效性：在ＴＮＢＣ新辅助治疗中，联用铂类可显著提高患者ｐＣＲ率，且ＴＮＢＣ患者较非ＴＮＢＣ患者ｐＣＲ率显著增加。一项纳入了２ １０９例ＴＮＢＣ患者的系统性回顾分析表明，含铂新辅助化疗方案可显著提高患者的ｐＣＲ率（ＯＲ＝１．９６，９５％ＣＩ：１．４６～２．６２，Ｐ＜０．００１）。但ＩＮＦＯＲＭ研究显示，单纯顺铂新辅助化疗的ｐＣＲ率低于多柔比星联合环磷酰胺（２３％ｖｓ ２９％）。
另外，有研究表明，在铂类加紫杉类的基础上，添加ＰＡＲＰ抑制剂并没有进一步提高患者的新辅助ｐＣＲ率［１２］。此外，新辅助ｐＣＲ率的提高是否带来患者长期预后的改善目前并不清楚。ＧｅｐａｒＳｉｘｔｏ研究结果显示，在蒽环、紫杉醇、贝伐珠单抗三药联合的方案中加用卡铂，其无病生存期（ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＤＦＳ）显著提高（ＨＲ＝０．５６，９５％ＣＩ：０．３４～０．９３，Ｐ＝０．０２２）［１７－１８］，总生存期（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）也有提高，但差异无统计学意义（ＨＲ＝０．６０，９５％ＣＩ：０．３２～１．１２，Ｐ＝０．１０６）。
ＵＭＩＮ０００００３３５５研究的随访数据也显示，在新辅助化疗中增加卡铂显著改善ＴＮＢＣ亚组患者的ＤＦＳ（ＨＲ＝０．２２，９５％ＣＩ：０．０６～０．８２，Ｐ＝０．０１５）和ＯＳ（ＨＲ＝０．１２，９５％ＣＩ：０．０１～０．９６，Ｐ＝０．０４６）［１９］。而ＣＡＬＧＢ ４０６０３研究的长期随访数据结果也提示，联用卡铂并未带来无事件生存期（ｅｖｅｎｔ ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＥＦＳ）和ＯＳ获益［２０－２１］。因此，铂类对新辅助治疗后患者的生存获益还值得进一步探究。
综上所述，含铂类方案在ＴＮＢＣ新辅助治疗中效果显著，相对于其他方案，其ｐＣＲ率更高，大部分不良反应可耐受，可作为年轻尤其是ＢＲＣＡ基因突变ＴＮＢＣ患者新辅助治疗的选择方案之一。
３ 铂类在ＴＮＢＣ辅助治疗中的应用
相比于铂类在ＴＮＢＣ新辅助治疗中的广泛研究，其在辅助治疗中的作用研究较少。２００８年Ｓｉｒｏｈｉ等分析了铂类为基础的化疗在ＴＮＢＣ中的作用，其中包含了接受新辅助、辅助、晚期等不同治疗方案的患者。研究表明，接受铂类为基础的新辅助或辅助治疗的ＴＮＢＣ患者５年ＯＳ率（Ｐ＝０．１）和５年ＤＦＳ率（Ｐ＝０．５）与非ＴＮＢＣ患者差异并无统计学意义，然而研究并未给出辅助治疗部分的单独数据。
一项来自瑞士的单中心回顾性研究探究了卡铂辅助化疗在早期ＴＮＢＣ患者中的作用，结果显示标准化疗方案联合卡铂并不能带来临床获益，２组的无局部复发生存期（１６．０个月ｖｓ １５．０个月，Ｐ＝０．６５５）、无远处复发生存期（２５．０个月ｖｓ ２９．５个月，Ｐ＝０．６０６）和ＯＳ（９１．０个月ｖｓ ９８．０个月，Ｐ＝０．２０８）差异均无统计学意义ＰＡＴＴＥＲＮ研究比较了紫杉醇联合卡铂对比传统ＣＥＦ－Ｔ方案术后辅助化疗的疗效差异。
该研究最终入组了６４７例可切除ＴＮＢＣ患者，３２５例接受ＰＣｂ方案化疗，３２２例接受ＣＥＦ－Ｔ方案化疗。结果显示，含铂方案组５年ＤＦＳ明显更长（８６．５％ｖｓ ８０．３％，ＨＲ＝０．６５，９５％ＣＩ：０．４４～０．９６，Ｐ＝０．０３），无远处转移生存期（ｄｉｓ－ｔａｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＤＤＦＳ）和无复发生存期（ｒｅ－ｌａｐｓｅ ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＲＦＳ）均更优；但２组５年ＯＳ率分别为９３．４％和８９．８％，差异无统计学意义（ＨＲ＝０．７１，９５％ＣＩ：０．４２～１．２２，Ｐ＝０．２２）。
另一项探讨含铂化疗方案对ＥＣ－Ｔ方案辅助治疗ＴＮＢＣ患者的Ⅱ期随机非劣效性研究显示，紫杉联合卡铂辅助化疗ＴＮＢＣ非劣效于ＥＣ－Ｔ方案，２组５年ＤＦＳ率分别为８４．４％和８５．８％（Ｐ＝０．７１２，非劣效性Ｐ＝０．０３４），５年ＯＳ率分别为９３．５％和９４．４％。由于研究较少，且缺乏大样本、前瞻性、多中心研究数据，铂类在ＴＮＢＣ患者辅助治疗中的作用仍不明确。即使对部分存在已知ＢＲＣＡ突变的ＴＮＢＣ患者，大部分专家认为不推荐铂类药物用于这类患者的辅助治疗。
４ 铂类在ＴＮＢＣ晚期治疗中的应用
多项研究探究了含铂方案在晚期ＴＮＢＣ患者治疗中的作用。一项对比多西他赛联合顺铂（ＴＰ）和多西他赛联合卡培他滨（ＴＸ）一线治疗晚期ＴＮＢＣ患者疗效的Ⅱ期临床研究结果显示，ＴＰ组总有效率（ｏｖｅｒ－ａｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ，ＯＲＲ）显著高于ＴＸ组（６３．０％ｖｓ１５．４％，Ｐ＝０．００１），ＴＰ组无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓ－ｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）是ＴＸ组的２倍以上（１０．９个月ｖｓ ４．８个月，Ｐ＜０．００１），中位ＯＳ也显著提高（３２．８个月ｖｓ ２１．５个月，Ｐ＝０．０２７）。
ＣＢＣＳＧ００６研究比较了转移性ＴＮＢＣ含铂联合方案（顺铂联合吉西他滨，ＧＰ）和含紫杉联合方案（紫杉醇联合吉西他滨，ＧＴ）的治疗疗效，结果显示ＧＰ组中位ＰＦＳ显著优于ＧＴ组（７．７３个月ｖｓ ６．０７个月，Ｐ＝０．００５）。此外，ＴＢＣＲＣ００１研究结果显示，西妥昔单抗联合卡铂组临床获益率显著优于西妥昔单抗单药组。一项纳入了１ ５７１例ＴＮＢＣ患者的系统性回顾分析表明，含铂化疗方案可显著提高晚期ＴＮＢＣ患者的ＰＦＳ（ＨＲ＝０．６２８，９５％ＣＩ：０．５０１～０．７８６，Ｐ＜０．００１）和ＯＳ（ＨＲ＝０．６２０，９５％ＣＩ：０．５１３～０．７４９，Ｐ＜０．００１）。另外，一项对３７９例晚期ＴＮＢＣ患者的回顾性研究还发现，相比于其他铂类药物，顺铂显示出更好的疗效（ＰＦＳ：８．０个月ｖｓ ４．３个月，Ｐ＝０．０３）。
一项对４９５例中国ＴＮＢＣ患者多中心大样本真实世界回顾性研究表明，在一线化疗中，铂类与非铂类相比ＯＲＲ较高（５３．０％ｖｓ ３２．１％，Ｐ＜０．００１），ＰＦＳ较长（８．４个月ｖｓ ６．０个月，Ｐ＝０．０２２），ＯＳ相似（１９．２个月ｖｓ １６．８个月，Ｐ＝０．４３９）；而对于二或三线化疗，铂类与非铂类化疗的ＯＲＲ、ＰＦＳ和ＯＳ相似。因此，对于恶性程度较高、负荷较大、进展较为迅速的晚期ＴＮＢＣ患者，推荐一线使用含铂化疗方案。见表２。
综上所述，含铂类方案在晚期ＴＮＢＣ治疗中具有较好的疗效，是晚期ＴＮＢＣ一线及多线治疗可选方案之一，但治疗方案的选择需综合考虑患者药物毒副作用、治疗线数、体质状况等多种因素。
５ 铂类药物疗效预测因子
尽管含铂方案治疗在ＴＮＢＣ新辅助和晚期治疗中显示良好的疗效，但随着治疗的进行，其化疗耐药的发生，以及治疗过程中增加的不良反应事件发生率和经济成本都是临床研究者所需考虑的问题。因此，探究相关分子标志物以进一步筛选最可能从该治疗中获益的人群具有重要意义［３９］
ＢＲＣＡ１／２基因突变被认为是含铂方案治疗的一个有效预测因子。然而，一项来自ＧｅｐａｒＳｉｘｔｏ研究的二次分析结果显示，对于没有ＢＲＣＡ１／２基因突变的患者，新辅助化疗方案中加入卡铂可显著提高ｐＣＲ率（５５％ｖｓ ３６．４％）及ＤＦＳ；但是对于携带ＢＲＣＡ１／２基因突变的ＴＮＢＣ患者，卡铂的加入并没有带来显著临床获益（６５．４％ｖｓ ６６．７％）。
另外，２项系统性回顾分析结果也均显示，ＢＲＣＡ突变患者ｐＣＲ率和ＥＦＳ、ＯＳ并未优于ＢＲＣＡ野生型患者。此外，ＴＢＣＲＣ００９研究显示，尽管ＢＲＣＡ１／２突变型患者的ＯＲＲ显著高于野生型患者（５４．５％ｖｓ １９．７％，Ｐ＝０．０２），但两类人群的ＰＦＳ（３．３个月ｖｓ ２．８个月，Ｐ＝０．９２）和ＯＳ（１３．７个月ｖｓ１０．９个月，Ｐ＝０．５８）差异均无统计学意义；ＴＮＴ研究中ＢＲＣＡ突变亚组结果显示，卡铂组ＯＲＲ优于多西他赛组（６８．０％ｖｓ ３３．３％，Ｐ＝０．０３），２组ＰＦＳ差异亦存在统计学意义（６．８个月ｖｓ ４．４个月，Ｐ＝０．００２），而在ＯＳ仅得到阴性结果。
ＰＡＴＴＥＲＮ研究ＢＲＣＡ１／２突变亚组也显示含铂方案组ＤＦＳ（ＨＲ＝０．４４；９５％ＣＩ：０．１５～０．３１，Ｐ＝０．１４）和ＯＳ（ＨＲ＝０．６８；９５％ＣＩ：０．４３～１．０８，Ｐ＝０．１０）均有获益趋势，但均差异无统计学意义。同样，在ＣＢＣＳＧ００６研究ＢＲＣＡ１／２突变ＴＮＢＣ的亚组患者中，顺铂组ＯＲＲ（８３．３％ｖｓ ３７．５％，Ｐ＝０．０８６）和ＰＦＳ（８．９０个月ｖｓ ３．２０个月，Ｐ＝０．４５９）均有获益，但差异无统计学意义。据此，ＢＲＣＡ突变可作为ＴＮＢＣ新辅助化疗中铂类药物优效性的预测因子，而在晚期ＴＮＢＣ和术后辅助化疗中ＢＲＣＡ突变能否作为铂类药物疗效预测因子仍不明确。
目前，针对其他潜在的铂类药物疗效预测因子的相关研究并未取得一致的结论。ＴＢＣＲＣ００９研究中对相关生物标志物的疗效预测分析数据显示，ｐ６３／ｐ７３表达、ＰＩＫ３ＣＡ或ｐ５３突变状态、基因表达（ＰＡＭ５０）、ＨＲＤ检测均不能预测疗效［４２］。ＴＮＴ研究中，ＢＲＣＡｎｅｓｓ表型乳腺癌（包括ＢＲＣＡ１甲基化，ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ低表达，ＨＲＤ及基底样型乳腺癌）亚组分析受样本量较小的限制，均未能得到理想的阳性结果。
ＧｅｐａｒＳｉｘｔｏ研究显示，ＨＲＤ可作为预测新辅助化疗ｐＣＲ的独立因子（ＯＲ＝２．６０，９５％ＣＩ：１．２６～５．３７，Ｐ＝０．００８）；此外，添加卡铂可使ＨＲＤ患者的ｐＣＲ率从３３．９％提高到６３．５％（Ｐ＝０．００１），而非ＨＲＤ患者的ｐＣＲ率仅从２０．０％提高到２９．６％（Ｐ＝０．５４０）。同样，ＰｒＥＣＯＧ ０１０５研究显示，新辅助治疗后达到ｐＣＲ的ＴＮＢＣ患者的ＨＲＤ评分比未达到ｐＣＲ的患者更高（Ｐ＝０．０２），表明ＨＲＤ评分能够很好地预测铂类药物针对ＴＮＢＣ患者新辅助治疗的疗效。与之相反，基于ＨＲＤ评分来探讨铂类药物（顺铂）对比ＴＮＢＣ化疗常用的紫杉类药物（紫杉醇）的ＴＢＣＲＣ０３０研究，结果显示ＨＲＤ评分与患者的ｐＣＲ率并不存在相关关系。
ＰＡＴＴＥＲＮ研究检测了１２个ＨＲＲ相关基因突变情况，发现ＨＲＲ突变患者具有更长的ＤＦＳ。ＣＢＣＳＧ００６研究也显示，ＨＲＤ患者使用顺铂相较于紫杉醇具有更高的ＯＲＲ（７１．９％ｖｓ ３８．７％，Ｐ＝０．００８）和更长的ＰＦＳ（10.37个月ｖｓ4.30个月，Ｐ＝０．０１１）。另外，还有不少小样本临床研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞、ＢＲＣＡ１启动子区甲基化、ｐ５３突变、周期蛋白依赖性激酶２表达、Ｅ２Ｆ３活化等均能作为铂类药物有效的疗效预测因子。因此，针对铂类药物疗效预测因子的探索，仍需要更多大样本、多中心的临床研究。
综上，目前仍亟需确定可能受益于铂类治疗的ＴＮＢＣ亚组人群及其有效的治疗反应预测指标。因此，探索多组学层面的分子分型，筛选受益于铂类治疗的ＴＮＢＣ亚组人群及其有效的治疗反应预测指标是当前研究的重点。
参考：三阴性乳腺癌含铂方案临床应用专家共识（2021版）；中国妇幼保健协会乳腺保健专业专家委员会；中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专业委员会
