以缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2 (HER2)表达为特征的三阴乳腺癌(TNBC)，由于没有明确的生物学靶点，其治疗仍是一个挑战。

在寻找靶点的过程中，美国研究人员发现了一个可用药的点：诱导性一氧化氮信号通路(NOS)。

在一项纳入24例化疗耐药、局部晚期和转移性TNBC患者的2期试验中，使用首创的泛NOS抑制剂NG-单甲基-L-精氨酸（L-NMMA）联合多西他赛实现了45.8%的总缓解率(11 / 24例)。

德克萨斯州休斯顿卫理公会研究所的高级作者Jenny C. Chang MD告诉Medscape Medical News，在这种情况下，缓解率高于“通常预期的”25% - 30%。

研究结果于12月15日在线发表在《Science Translational Medicine》杂志上。

在这项非随机化、非盲法试验中，24例患者接受20 mg/kg L-NMMA +标准化疗剂量紫杉醇治疗。患者最多接受6个周期(21天/周期)的联合治疗，L-NMMA在每个周期的第1-5天静脉滴注2小时给药。

总体而言，11例局部晚期疾病患者中有9例(81.8%)有治疗响应，4例(36.4%)显示完全缓解，5例(45.5%)显示部分缓解。

在转移性疾病组中，13例患者中有2例(15.4%)有治疗响应，超过一半(53.8%)显示临床获益，包括完全和部分缓解以及疾病稳定。

“对于那些曾接受过中位数5种化疗方案的转移性TNBC患者，效果显著。”Chang及其同事写道。

此外，21%的患者观察到≥3级毒性，但无L-NMMA相关不良事件。

纽约市西奈山伊坎医学院Charles Shapiro MD说：“抗肿瘤活性显著，令人鼓舞。”

Shapiro并没有参与这项试验，他告诉Medscape Medical News，他相信该药物即将进入下一阶段的研究，这将是一项2期试验，目的是研究该药物对于前期治疗较少的TNBC患者的有效性。

Chang是“使用iNOS抑制剂”的癌症治疗方法专利申请的唯一发明者，她确信这项试验是首次研究NOS抑制剂用于乳腺癌治疗。

此前，L-NMMA曾在3期临床试验中用于心源性休克的治疗，具有“安全”的毒性谱，目前的研究作者表示。然而，该药物可能会发生治疗诱导的高血压。

为了预防L-NMMA引起的高血压，试验中的患者在每个周期的治疗中服用6天氨氯地平(10 mg)。治疗全程每日口服一次低剂量阿司匹林肠溶片(81 mg)，作为血栓栓塞预防措施。

作者提出了当前试验中观察到的肿瘤反应的潜在机制。

“在之前的研究中，我们发现RPL39和MLF2基因与治疗耐药性相关。通过生物信息学分析，我们确定诱导性NOS信号通路是两个基因共有的主要通路。”研究人员解释说。

研究结果还表明，治疗应答的患者的免疫系统得以增强。在第1周期(第17天)的治疗中，研究人员报告了“与无应答患者相比，应答患者的CD4和CD8 T细胞数量有升高的趋势。”在第2周期(第38天)的治疗中，CD8 T细胞和单核细胞数量仍然有升高的趋势，但两组之间的CD4 T细胞数量没有明显差异。

与无应答者相比，应答者CD15+中性粒细胞计数较高，精氨酸酶水平较低，精氨酸酶是肿瘤支持免疫细胞的标志物。此外，应答患者的乳腺组织标本中NOS基线表达较高，在治疗结束时降低。

“我们正在积极研究临床前小鼠模型中免疫细胞群的表型变化，并计划在未来的3期试验中验证我们的结果。”文中写道。

该项研究得到了美国国家癌症研究所的支持。