女性性早熟中国诊治共识解读
2022-08-15 浏览:7749

 【摘要】性早熟儿童由于骨骼成熟较快,骨龄超过实际年龄而骨聽提前愈合,影响儿童的最终身高。世界范围内青春 期发育开始的年龄有逐渐提前趋势,目前性早熟儿童中女孩占比高。本文结合最新的研究结果对2018年中华预防医学会发布的《女性性早熟的诊治共识》进行解读。

【关键词】性早熟;第二性征;促性腺激素释放激素类似物


Interpretation of Chinese Guidelines for diagnosis and Treatment of female Precocious puberty
ShiLiangyan1, XiongDanm2, HuangLyuan2, Yang Yan1, Xu Zhen1, LiuLu1, Chen Dejun1, PangXiaoshuang2, Duan Jie1
(1.Department ofGynecology, Hubei Maternal and ChildHealth Hospital, Wuhan 430000, China; 2. Department ofObstetrics and Gynecology, Wuhan University ofScience and Technology, Wuhan 430000, China)
[Abstract] Precocious children due to bone mature faster, bone age over the actual age and epiphyseal healing ahead of schedule, affecting the final height of children. Worldwide, the age at which puberty begins tends to advance gradually, and girls account for a higher proportion ofprecocious children. This article combined with the latest research results to interpret the Consensus on diagnosis and Treatment ofFemale precocious Puberty released by The Chinese Preventive Medical Association in 2018.
[Key words] Precocious puberty; Second sexual characteristics; GnRHa

性早熟(precocious puberty)是指任何一个性征出现的年龄早于正常人群平均年龄的2个标 准差。性早熟女童体内性激素水平发生变化,提前出现体格增长加速,骨飾融合时间提前,导致 最终的成人身高低于正常发育的同龄正常儿童的身高,且性早熟儿童性征发育提前,但智力、心理发育水平并未提前,即过早的性征出现和生 殖器官发育会导致未成熟孩子心理障碍[1]。近年 来,家长对儿童生长发育越发重视,性早熟的诊治也日益引起临床医生的关注。然而,目前关于女性性早熟临床实践中重视程度不高,且诊断标准和治疗效果的评估尚未统一和规范,为了使国内各级医师更新知识、提高技能,更好地诊治女性性早熟患者,同时使女性性早熟患者能得到充分的重视和必要干预,2018年中华预防医学会发布了《女性性早熟的诊治共识》,现对其进行解读。

1女性性早熟的定义
女性性早熟定义为女孩在8岁前出现第二性 征发育或10岁前月经来潮。国外数据提示月经初 潮通常在青春期开始后2〜2.5年出现,因此在性早熟评估中侧重关注第二性征的发育。最常被引用的定义正常青春期年龄的研究是马歇尔和坦纳1969年的一篇文章,该文章涉及192名白人英国女孩,其在青春期每隔3个月评估1次。乳房发育第二阶段的平均年龄为(11-15±1.10)岁,阴毛生长达到第二阶段的平均年龄为(11.69±1.21)岁[2]。在大多数人口中,青春期里程碑的实现接近呈正态分布,因此定义女孩青春期的平均开始年龄约为10.5岁,标准差约为1年。 

流行病学研究对性早熟定义提出了思考,使 用性早熟的传统定义,人们预计患病率应在2%左 右。然而,人群研究观察性早熟的患病率,得出 的比率明显不同,这取决于所研究的人群,在一项基于人群的美国研究中,48%美国黑人女孩和15%美国白人女孩在8岁时出现了乳房和(或)阴毛的发育[3]。7岁时,这一比例分别为27%和7%。 在对1993年至2001年丹麦国家登记册数据进行的一项基于人口的研究中,性早熟的发生率为每10,000名女孩20名[4],本研究中使用的诊断年龄限制是女孩8岁,约50%患者有中枢性性早熟 (central precocious puberty, CPP),其余是孤立性早熟或肾上腺功能初现,或早期正常青春期发育。美国和其他国家的一些研究表明,儿童特别是超重儿童,现在进入青春期的年龄提前[3,5-10],此外还有种族差异,与非西班牙裔白人和西班牙裔儿童相比,非裔美国儿童的青春期发生得更早。 这些观察表明,性早熟定义不严谨,选择儿童进行评估不应只取决于年龄,还应取决于临床特征、种族/族裔以及肥胖[11]的存在与否。 

2 性早熟的分类
根据下丘脑-垂体-性腺轴功能是否提前启动通常将性早熟分为CPP、外周性性早熟(peripheral precocious puberty, PPP)及不完全性性早熟;其中不完全性性早熟包括单纯性乳房早发育、单纯性 阴毛早现、单纯性早初潮及肾上腺功能早现。 

新的分类方法中性早熟可以根据基础病变分为中枢性性早熟(又称促性腺激素依赖性早熟或 真正性早熟)、外周性性早熟(又称促性腺激素 无关性早熟)和良性或非进行性青春期变异体。 新的分类方法将不完全性性早熟归为良性或非进行性青春期变异体这一类,此类患儿第二性征的早期发育并不预示潜在的病理,随后无渐进性发 育。然而,监测青春期进展的证据极为重要,因为一些出现明显良性青春期变异的儿童最终会被 证明患有青春期障碍。例如乳突可能是中枢性性早熟的最初表现特征,或者进行性阴毛发育可能预示着一种形式的外周性性早熟。 

另外女性性早熟根据提前发育的性征与本身 性别一致与否可分为女性同性性早熟和女性异性性早熟,女性同性性早熟指提前发育的性征与本身性别一致,女性异性性早熟指发育的性征与其本身性别相对立,如女性男性化,本文后续诊疗讨论中仅对女性同性性早熟进行讨论。 

3 女性性早熟的诊断 

8岁以前出现第二性征发育的儿童需要进行评估,就诊年龄越小,关注程度和评估范围就越大。 若存在与较早开始青春期有关的因素,例如肥胖增加、青春期早发育家族史,则关注程度和评估 范围应降低血役对于年龄7〜8岁女孩,如果进行全面病史回顾和体格检查并未发现其他问题,则 不需要进一步评估,只需进行临床随访问。

3.1 临床表现
不同类型的性早熟,临床特征有各自的特点。

3.1.1 中枢性性早熟 
中枢性性早熟第二性征,发育顺序与正常青春期发育顺序相似。可有乳房发育,阴毛、腋毛 出现。外生殖器的大阴唇丰满、隆起,小阴唇渐变厚,阴道出现分泌物,卵巢容积增大伴卵泡发育。进行第二性征发育评估时,应判断青春期发育的性成熟级别(Tanner分期),评估乳房腺体组织的直径(直接触诊,必要时通过按压区分脂肪与腺体组织)和乳头乳晕复合体。性早熟患者生长速度突增,体重增长加快,部分女孩出现超重或肥胖。骨龄超前实际年龄1岁或1岁以上,骨 飾提前闭合,如果发育时原身高较低,则可导致成年身高低于遗传靶身高。

3.1.2 外周性性早熟 
外周性性早熟又称非促性腺激素依赖性性早熟,病因包括:性腺或肾上腺过度分泌性激素 (雌激素或雄激素),使用外源性性类固醇激 素,或者生殖细胞肿瘤异位产生促性腺激素。因此外周性性早熟没有明显及规律的性发育顺序, 多无卵巢体积增大及卵泡发育,具体临床表现与 病因相关。其中特殊的有MuCune-Albright综合征(MAS),是一种罕见病,指外周性性早熟、不 规则咖啡牛奶斑皮肤色素沉着和骨纤维异常增殖三联征。受累女孩通常会反复形成卵巢囊肿,导致雌二醇分泌和间断阴道出血。少数MAS患者会 发生部分中枢性性早熟的表现。

3.1.3 不完全性性早熟 
不完全性性早熟包括单纯性乳房早发育、 单纯月经初潮提前、肾上腺功能早现[如阴毛和 (或)腋毛生长、座疮和顶泌汗腺气味],由下丘脑-垂体-性腺轴过早激活导致,可通过硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)略高于相应年龄正常水平确认。

3.2 诊断标准
根据女孩出现第二性征的年龄、临床表现、实验室的生殖激素检测及影像学检查,判断是否为中枢性性早熟,并进行相关的病因诊断[14]。见 图1。 

图1女性性早熟的诊断

3.2.1 基础血清促性腺激素水平
基础血清促黄体生成素(LH)的测定(最佳 时间为清晨)适宜作为下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴激活的初始筛查,使用敏感的免疫化学发光分析,检测下限<0.1 mIU/ml[15]。在青春期前范围内的LH浓度(即<0.2 mIU/ml)与外周性性早熟 或良性青春期变异(如单纯性乳房早发育)一致。LH浓度大于0.2〜0.3mIU/ml (阈值取决于所使用 的测定方法)可以识别具有高敏感性和特异性的进行性中枢性性早熟的儿童[16-19]。LH浓度评估非进展性或间歇进展性性早熟儿童的价值有限。共识中指出LH升高达到青春期水平,3.1 ~5.0 mIU/ml可作为初筛的标准,如LH>5.0 mIU/ml,可确定 其性腺轴启动,无需进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验而确诊[14]。应注意监测2岁以 下女童的LH水平,因为该年龄促性腺激素浓度可 能会随着“婴儿期的小青春期”而升高,该发育阶段可能被误诊为中枢性性早熟[16,19]。目前卵泡刺 激素(FSH)水平在女性性早熟的诊中价值有限。

3.2.2 促性腺激素释放激素刺激试验
当基础LH值不稳定时,可考虑行GnRH刺 激试验以确诊。共识中指出的方法是使用GnRH100 pg/次,间隔30 min采血一次,直至120 min, 检测LH、FSH数值。一般应用免疫化学发光法测定时的LH峰值>5.0 mIU/ml或LH峰/FSH峰>0.6, 可诊断为中枢性性早熟。

3.2.3 其他激素的测定
阴毛早现的儿童需要测定肾上腺类固醇激素来区分外周性性早熟和良性肾上腺功能早现。 良性肾上腺功能早现的肾上腺水平轻微升高, DHEAS介于40-135 gg/dl (1.1 ~3.7 gmol/L), 睾酮水平W35ng/dl (1.2 nmol/L)。如果检测值 高于上述阈值,则应进一步寻找外周性性早熟 的原因。虽然清晨17-径孕酮(17-OHP)浓度>200 ng/dl (6 nmol/L)诊断21-径化酶缺乏所致不 典型先天性肾上腺皮质增生症的敏感性和特异性高,但还是需通过促肾上腺皮质激素(ACTH)激 发试验确认诊断。如果怀疑性早熟是由于慢性原 发性甲减,则应检测甲状腺功能。

3.2.4 影像学 
对于体格检查确认有第二性征发育的患儿,行X线检查测量骨龄评估骨骼成熟程度,有助于鉴别诊断以及评估最终身高是否受影响。骨龄明显超前更可能提示中枢性性早熟或外周性性早熟,而不是良性青春期变异,但也不排除。 

脑部核磁共振(MRI)可作为中枢性性早熟病因诊断的辅助检查,尤其是6岁以下的中枢性性早熟患者,因为这些儿童存在中枢神经系统病变的 几率较高。6〜8岁女孩是否需要做头颅MRI是有争议的。

盆腔超声可以评估卵巢和子宫大小,同时有助于发现卵巢囊肿或肿瘤。子宫和卵巢体积的诊断 阈值,不同研究中存在差异,部分研究显示中枢性性早熟和非中枢性性早熟患儿的值有重叠蹲创。 我国共识给出的参考范围是中枢性性早熟患儿卵巢容积>1 ml,并可见多个直径>4 mm卵泡。若 怀疑肾上腺病变的患儿,建议行肾上腺超声检查和(或)腹部CT。

3.2.5 其他检测
中枢性性早熟患者可进行一些遗传学检查, 如特定基因的突变等以发现遗传代谢性疾病,如kisspeptinl (KISSI)基因及其G蛋白偶联受体基 因(KISS1R) [22]、编码makorin环指蛋白3的基因MKRN3[23-25]、DLK1[26],但每种突变似乎仅见于少数病例。

4 女性性早熟的治疗
性早熟治疗应根据患儿及家长的心理预期给予合理方案,主要有使性早熟患者的第二性征渐消退,性激素恢复至青春期前水平,延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高,避免心理行为问题。

4.1 病因治疗 
对于有明确病因的性早熟患者应去除病因,如切除肿瘤、切断外源性雌激素接触,使提前出现的性征消退。有中枢神经系统病变的中枢性性早熟患者可考虑手术或放疗,对非进行性损害的 颅内肿瘤或先天异常,如下丘脑错构瘤等,则宜谨慎处理,但伴难治性癫痫或颅内高压等神经系统症状的大错构瘤或如出现神经系统症状的肿瘤多需手术治疗[27]。MAS—般不推荐手术治疗,因为容易复发且有可能影响生育能力[28]。确诊为性 腺、肾上腺肿瘤所致的外周性性早熟患儿建议尽早手术。

4.2 药物治疗
4.2.1 GnRHa应用
GnRHa通过对垂体促性腺激素细胞的持续刺激,使促性腺激素细胞脱敏和促性腺激素分泌受 抑制,导致性类固醇激素的产量减少,从而抑制 垂体-性腺轴。可用于治疗特发性或神经性中枢性性早熟患者,或用于中枢性性早熟继发性激活的患者,但不是所有患者都需要治疗。是否采用GnRHa治疗中枢性性早熟取决于患者年龄、性发育进展的速度、身高增长的速度以及通过骨龄提 前程度预计的成年身高。如果在6个月甚至更长时 间内未观察到乳房、阴毛或生殖器发育阶段发生 改变,则认为性发育进展较缓慢。如果身高每年增长超过6 cm,则认为身高增长速度加快。该共识 中指出的治疗指征为骨龄大于年龄2岁或以上,但骨龄W11.5岁;预测成年身高:女<150 cm,或以骨龄判断的身高SD<-2SD (按正常人群参照值或 遗传靶身高判断);发育进程迅速,骨龄增长/年 龄增长>1[14]。研究指出,女孩中枢性性早熟若在 6岁之前开始,GnRHa治疗可使成年身高平均提高 9〜10 cm;如果中枢性性早熟在6~8岁开始,则 治疗可使成年身高平均提高4〜7 cm,但治疗前的骨龄提前程度可使身高增长作用减弱[29-30]。因此, 对于具体患儿,6岁前出现乳房和阴毛发育、骨龄提前及身高增长速度加快的中枢性性早熟女孩给 予GnRHa治疗,而对于稍晚出现中枢性性早熟和 (或)之前性发育进展缓慢且身高增长速度未显著加快的女孩,可在未治疗的情况下监测3 ~6个月以确定性发育进展的速度,然后再判断是否需 要GnRHa治疗。 

共识中推荐的治疗剂量为首剂80~ 100 gg/kg, 最大剂量3.75 mg;其后每4周注射1次;体重≥30 kg者,曲普瑞林每4周肌内注射3.75 mg;已有初潮者,首剂后2周宜强化1次;维持剂量个体化;对以 上处理性腺轴功能的抑制作用仍不佳者可酌情缩短注射时间或增量[14]。已经上市的GnRHa有多种剂型,尚未有随机对照试验中直接比较不同剂型的作用,但是其在抑制垂体-性腺轴方面的有效性似乎相 当,GnRHa的选择取决于当地的监管机构的批准情况以及患者和医师的偏好[29]

GnRHa治疗开始后,应每3 ~ 6个月对性发育 和生长情况进行评估,有效的GnRHa治疗应使身 高增长速度减慢,月经停止,并且抑制性发育进展。每6〜12个月测定一次骨龄,判断骨龄提前 是否减慢,一旦确定减慢,可降低骨龄测定的频率[31-32]。剂量过大时会抑制生长,如生长速度每年<4 cm,应在不影响性腺抑制疗效的前提下适当减量,年龄<6岁剂量可减半。有研究指出,曲普瑞林肌内注射24 h后雌二醇水平<14 pg/ml可作为中枢性性早熟治疗中一种可靠而简便的监测卵巢功能抑制状况的指标[33]。GnRHa治疗的持续时间应足够长,直至可充分改善患者的成年身高,同 时还应使患者的性征发育进展与同龄人一致。该共识推荐治疗至少应坚持到12-13岁,具体还是需要因人而异,影响因素包括患儿的年龄、骨龄和身高对应的年龄及想要与同龄人性发育一致的社交需求。

GnRHa治疗的不良反应包括注射部位疼痛和 局部反应以及无菌性脓肿形成。该治疗对垂体-性腺轴无显著远期影响阿,月经周期、怀孕率、活 产率昭等长期生殖结局均较正常人无明显差异。

4.2.2 大量性激素治疗
甲瓮孕酮(安宫黄体酮,每日10〜30 mg, 出现疗效后减量维持)和环丙孕酮(每日70-150 mg/m2)用于性早熟患者的治疗,并不能 改善成人期待身高,可以用此类药物达到抑制患 者月经的目的。

4.2.3 钙剂和维生素D补充 
若性早熟患儿的骨矿含量和骨密度低于同龄儿,应及时给予足够的钙剂和维生素D治疗。青春期每日需钙1200 mg,维生素D400-500 IU,因此性早熟患儿每日应补充钙剂500-600 mg,维生素D200IU,其余部分可从日常饮食中摄入。

4.2.4 其他药物使用
GnRHa治疗对周围性性早熟无效,MAS女 孩反复发生卵巢囊肿,导致雌二醇分泌和间断阴 道出血,因此治疗目标包括减少雌激素持续暴露 所致骨飾过早闭合对成年身高的影响以及减小反 复阴道出血的心理影响。MAS—般不推荐手术治疗,可以考虑使用芳香酶抑制剂(来曲哩)[36] 、雌激素的阻滞剂(他莫昔芬[37]、纯雌激素受体拮抗剂(氟维司群[38]药物,尚需要进一步研究。

4.3 不需要治疗的情况
性早熟进程缓慢(骨龄进展不超过年龄进展)而对成年身高影响不显著者。对于良性或非 进展性性发育变异型包括孤立性乳房发育或其他孤立表现,通常是正常青春期发育的一种变异, 不需要任何干预。但对个体进行随访对确诊具有重要意义,因为在初始表现符合良性性发育变异 型的患者中,将发现部分患者为进展性性早熟。

4.4 其他治疗
性早熟的治疗是一个连续过程,期间需要患者及其家长参与。在治疗过程中需对患者及家长进行营养知识教育和咨询指导[39],必要时进行心理疏导。GnRHa治疗对患者心理问题影响的研究目前仍较少,需进一步深入研究[40]。性早熟的治 疗是一个长期而又个体化的过程,需要患者及家长的密切配合,因此在治疗开始和治疗中均须与 患者及家长充分沟通。 

5 女性性早熟的预防
除了明确的外源性雌激素刺激和颅脑肿瘤的发现,大多数性早熟患者没有明确的病因。生活 中避免外源性雌激素的摄入、保持健康合理的生活方式和饮食习惯,可能是目前预防性早熟的主要手段。同时做好儿童期的保健,普及健康教育。

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2022-09-07 阅读:7708
乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识
摘要骨骼是乳腺癌最常见的远处转移部位,约占所有转移性乳腺癌患者的60~75。骨转移灶形成的软组织包块可对周围重要神经血管形成压迫,导致肢体局部功能丧失,骨...
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2022-09-07 阅读:8529