2021年ASCO发布了针对人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌患者的化疗和靶向治疗指南，此后，于2022年8月4日再度对该指南进行更新。现对新版指南快速更新内容解读如下：
指南发表截图
DS8201
可用于HER2低表达/阳性转移性乳腺癌
指南更新建议：既往至少接受过一线转移性疾病化疗的HER2 IHC 1+/IHC 2+且ISH阴性的转移性乳腺癌患者，和激素受体阳性且对内分泌治疗无效者，则应使用DS8201（基于循证证据，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强推荐）。
指南更新推荐部分
在没有HER2扩增、过度表达或上述两种情况兼有的乳腺癌中，约60%的患者表现为HER2的低水平表达（定义为IHC 1+/IHC 2+且ISH阴性）[1]。现有的HER2靶向疗法并不能有效改善HER2低表达乳腺癌患者的临床结局[2]，本次指南的更新标志着HER2低表达转移性乳腺癌患者取得了新的希望。
研究解读
指南中关于DS8201的推荐证据基于DESTINY-Breast04，该研究是一项III期、两组、开放标签、随机多中心的临床试验：
研究发表截图
▌ 试验方案
•研究纳入既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者，以2：1的比例随机分配至接受DS8201组或医生选择的化疗组（TPC，仅限于卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、紫杉醇和白蛋白紫杉醇）。
•主要结局指标为激素受体阳性队列的无进展生存期（PFS），关键次要结局指标为所有患者的PFS，其他结局指标包括激素受体阳性队列和所有患者的总生存期（OS），客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）及安全性。
▌ 结果
最终纳入激素受体阳性患者494例，激素受体阴性转移性乳腺癌患者63例，在为期18.4个月的中位随访期中，DS8201组的中位治疗持续时间为8.2个月，而TPC组为3.5个月。
•研究结果显示，在激素受体阳性的队列中：
DS8201组的中位PFS为10.1个月（95%CI 9.5-11.5），而TPC组为5.4个月（95%CI 4.4-7.1）（HR 0.51；95%CI 0.40-0.64；P<0.001），见图1A。
图1A
DS8201组的中位OS为23.9个月（95%CI 20.8-24.8），TPC组为17.5个月（95%CI 15.2-22.4）（HR 0.64；95%CI 0.48-0.86；P=0.003），见图1C。
图1C
•在包括激素受体阳性和受体阴性的所有患者中：
DS8201组的中位PFS为9.9个月（95%CI 9.0-11.3），TPC组为5.1个月（95%CI 4.2-6.8）（HR 0.5；95%CI 0.40-0.63；P＜0.001），见图1B。
图1B
DS8201组的中位OS为23.4个月（95%CI 20.0-24.8）,TPC组为16.8个月（95%CI 14.5-20.0）（HR 0.64；95%CI 0.49-0.84；P=0.001），见图1D。
图1D
•在激素受体阴性的队列中：
DS8201组的中位PFS为8.5个月（95%CI 4.3-11.7），TPC组为2.9个月（95%CI 1.4-5.1）(HR 0.46；95%CI 0.24-0.89），见图2-1。
图2-1
DS8201组的中位OS为18.2个月（95%CI 13.6-不可评估），TPC组为8.3个月（95%CI 5.6-20.6）（HR 0.48；95%CI 0.24-0.95），见图2-2。
图2-2
▌ 其余结局指标：
•在激素受体阳性的队列中，DS8201组的ORR为52.6%（95%CI 47.0%-58.0%），在TPC组中为16.3%（95%CI 11.0%-22.8%），中位DOR分别为10.7个月和6.8个月；
•在所有患者中，两组的ORR百分比分别为52.3%（95%CI 47.1%-57.4%）和16.3%（95%CI 11.3%-22.5%）；
•在激素受体阴性队列中，两组的ORR百分比分别为50.0%（95%CI 33.8%-66.2%）和16.7%（95%CI 3.6%-41.4%），见图2-3。
图2-3
▌ 安全性
•安全性分析集纳入了DS8201组的371名患者和TPC组的172名患者。DS8201组的严重不良反应发生率为27.8%，TPC组为25.0%，3级及以上不良事件的发生率为52.6%和67.4%。
•接受DS8201治疗的患者中有14名患者出现了药物相关的死亡事件，其中死亡原因包括有肺炎、缺血性结肠炎、DIC、呼吸困难、发热性中性粒细胞减少症及败血症；TPC组未出现相关药物死亡事件。
•在DS8201组中，最常见的药物不良反应包括恶心（73%的患者）、疲乏（47.7%的患者）和脱发，而这些相比于TPC组均更为频繁（分别为23.8%、42.4%和32.6%），见表3。
表3
DESTINY-Breast04代表了首个针对HER2 IHC 1+或2+和ISH阴性转移性乳腺癌患者指导治疗的临床随机III期试验，研究结果显示，用DS8201靶向治疗HER2低表达的乳腺癌患者效果优于非靶向治疗。与TPC组相比，无论激素受体状态如何（阳性或阴性），DS8201组患者的疾病进展或死亡风险降低了约50%，死亡风险降低了约36%。
既往，HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性（定义为IHC 3+/IHC 2+且ISH阳性）乳腺癌患者的临床结局，但HER2低表达患者并未从中明显获益[2-3]。此次ASCO的指南更新表明，对于HER2低表达的晚期乳腺癌患者，DS8201的活性优于标准化疗，这突出表明了DS8201对于HER2低表达患者人群的临床意义。
由于本研究中激素受体阴性的队列较小，故仍需进一步的试验研究探讨在该类患者中药物的合理应用。此外，间质性肺疾病或肺炎是DS8201相关的重要风险，对于其危险因素的认识和研究还处于进行中[4]。
参考文献：
[1]Schettini F,Chic N,Brasó-Maristany F,et al.Clinical,pathological,and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer.NPJ Breast Cancer 2021;7:1-1.
[2]Fehrenbacher L,Cecchini RS,Geyer CE Jr,et al.NSABP B-47/NRG oncology phase III randomized trial comparing adjuvant chemotherapy with or without trastuzumab in high-risk invasive breast cancer negative for HER2 by FISH and with IHC 1+or 2.J Clin Oncol 2020;38:444-453.
[3]Burris HA III,Rugo HS,Vukelja SJ,et al.Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy.J Clin Oncol 2011;29:398-405.
[4]Modi S,Jacot W,Yamashita T,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Jul 7;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690.Epub 2022 Jun 5.PMID:35665782.
参考：医学界肿瘤频道
