从循证依据全面解读《早期乳腺癌基因检测应用专家共识》
2022-09-21 浏览:9698

多基因检测指导T1-2N0-1期早期浸润性乳腺癌术后辅助化疗决策。

乳腺癌是全球女性中最高发的癌症,其中早期(Ⅰ-Ⅱ期)乳腺癌占比为73.1%[1],最常见的亚型为HR+/HER2-。淋巴结转移状态、年龄、肿瘤大小和组织学分级等临床病理学特征以及Ki-67等生物学特征,均可能影响HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险。在HR+/HER2-早期乳腺癌人群中,大约有30%的患者仍有复发的风险,导致其有可能进展至不可治愈的转移性阶段,而具有高危临床病理学特征的患者复发风险更高。

辅助化疗是HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的重要手段,但仅有2%-20%的患者可真正从化疗中获益[2]。对于高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者,并没有足够的证据支持化疗强化的策略,而在低危患者中化疗能否“豁免”也成为亟待解答的问题,筛选出化疗获益患者成为重中之重。

多基因检测通过检测特定基因的表达水平,对不同患者的预后进行评估并预测疗效,从而指导乳腺癌辅助化疗、放疗及内分泌治疗的决策,目前已经成为能为患者制定最佳辅助治疗方案的重要工具。中国抗癌协会国际医疗与交流分会、中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组发布了《早期乳腺癌基因检测应用专家共识》[3],基于该共识,本文主要阐述Oncotype Dx(21基因)和MammPrint(70基因)的相关循证医学证据以及临床应用。

 

01

Oncotype Dx的术后辅助

化疗临床应用

 

Oncotype Dx通过检测恶性肿瘤组织中一组21特异基因的表达,对预测预后、复发、转移乃至指导治疗提供信息,最终目的是为患者的个体化治疗提供帮助,结果以复发分数(recurrence score,RS)表示。

▌ TAILORx研究

TAILORxⅢ期随机对照研究中,研究者对Oncotype Dx判断患者预后和预测化疗疗效的价值进行了前瞻性验证,将风险阈值划分为低危组(RS<11分)、中危组(11≤RS≤25分)和高危组(RS≥26分)。研究共纳入10273例HR+/HER2-N0期浸润性乳腺癌患者,低危组仅接受内分泌治疗,中危组随机分为内分泌治疗组和内分泌联合化疗组,高危组接受内分泌联合化疗。9年随访结果显示,中危患者内分泌组和内分泌联合化疗组的无浸润性疾病生存(iDFS)率(83.3%vs 84.3%)、无远处转移复发率(94.5%vs 95.0%)和总生存(OS)率(93.9%vs 93.8%)均相近。亚组分析显示,在年龄≤50岁的患者中,辅助化疗可使RS 16-20分和21-25分患者的9年远处复发率分别降低1.6%和6.5%,故推荐年龄≤50岁、RS 16-25分的患者进行术后化疗[4]。

二次分析时,研究者引入临床因素肿瘤大小和组织学分级联合RS评分共同预测患者的化疗获益,结果显示,年龄≤50岁、RS 11-25分的患者,临床低危组患者接受或不接受化疗的9年远处复发率相似(3.9±1.0%vs 4.7±1.0%);但在临床高危组中,化疗患者的9年远处复发率较未化疗者更低(6.1±1.8%vs12.3±2.4%),提示绝经前且临床高危的患者,有可能从化疗中获得更多益处。此外,不论临床风险如何,年龄≤50岁且RS评分低危的患者,其9年远处复发率均较低[5]。

对于淋巴结阳性的患者,SWOG S8814研究中,学者回顾性分析了367例HR+/HER2-淋巴结转移的绝经后乳腺癌患者,结果显示,仅接受内分泌治疗的人群,RS与预后有关(HR=2.64,95%CI:1.33-5.27,RS差值为50分;P=0.006)。在化疗联合内分泌治疗的患者中,低危组(RS<18分)无显著化疗获益(HR=1.02,95%CI:0.54-1.93,P=0.97),而高危组(RS>31分)与内分泌治疗组比较,无疾病生存(DFS)率明显改善(HR=0.59,95%CI:0.35-1.01,P=0.033)[6]。

 RxPONDER研究

RxPONDERⅢ期随机对照临床试验中,研究者对Oncotype Dx在淋巴结阳性患者中的预后和预测价值进行了前瞻性验证,纳入5 083例HR+/HER2-淋巴结阳性(N1期,转移淋巴结1-3枚)且RS<25分的乳腺癌患者,随机分成内分泌单药组和化疗联合内分泌组,主要评估化疗能否使低风险N1期患者获益。结果显示,全组患者5年iDFS率为91.6%,化疗联合内分泌组为92.2%,内分泌单药组为91.0%(P=0.10),未观察到化疗获益[7]。

绝经前和绝经后患者的化疗获益有显著差异(P=0.008),绝经后患者化疗联合内分泌组和内分泌单药组的iDFS率分别为91.3%和91.9%(HR=1.02,95%CI:0.82-1.26,p=0.89)。而绝经前患者化疗联合内分泌治疗组以及内分泌单药组的iDFS率分别为93.9%和89.0%(HR=0.60,95%CI:0.43-0.83,P=0.002),说明绝经前女性可从化疗中获益,但随着复发评分的增加相对化疗获益并未增加。需要注意的是,入组人群中,≥2枚淋巴结阳性的患者仅占34.4%,因此针对此类患者,仍需谨慎对待该结论。

02

MammaPrint的术后辅助

化疗临床应用

 

MammaPrint是针对早期乳腺癌患者的70基因检测工具,主要作用是提示患者的5年复发风险及指导早期乳腺癌治疗决策,辅助甄别是否需要化疗。

 MINDACT研究

MINDACT研究中,研究者对MammaPrint的预后价值进行了前瞻性验证,研究共入组6693例N0-1期的早期浸润性乳腺癌患者,其中5402例(80.7%)为HR+/HER2-,所有患者均行MammaPrint检测确定基因风险,同时应用Adjuvant!Online临床病理系统确定临床风险,根据患者的检测结果,临床和基因双低危的患者均不进行术后辅助化疗,临床和基因双高危的患者均接受化疗,对于复发风险评估不一致的患者(临床低危且基因高危、临床高危且基因低危),随机分配进入化疗组或未化疗组。5年无远处转移生存(DMFS)率为97.6%,临床和基因双高危组患者尽管给予化疗,5年DMFS率依然最低(90.6%);临床高危且基因低危患者化疗组和未化疗组的5年DMFS率分别为95.9%和94.4%(HR=0.78,95%CI:0.50-1.21,P=0.27),即使在淋巴结1-3枚阳性的患者中,化疗获益依然很小,化疗组DMFS率为96.3%,未化疗组为95.6%,而对于临床低危且基因高危的患者,化疗组与未化疗组5年DMFS率分别为95.8%和95.0%(HR=1.17,95%CI:0.59-2.28,P=0.66),同样未提示化疗获益。该研究结果提示,MammaPrint可使46.2%的临床高危患者安全豁免化疗,避免过度治疗[8]。

MINDACT研究8年随访结果显示,临床和基因双低危组患者仅应用内分泌治疗的8年DMFS率为94.7%,在四组患者中预后最佳,可以豁免化疗;而临床和基因双高危组患者的8年DMFS率为85.9%,在四组患者中预后最差,提示可从化疗获益。临床高危且基因低危患者化疗组和未化疗组的8年DMFS率分别为92.0%和89.4%(HR=0.66,95%CI:0.48-0.92),对临床高危且基因低危的HR+/HER2-患者进行亚组分析,结果显示化疗对患者8年DMFS率的影响因年龄而异,对于<50岁的患者,化疗组与未化疗组的8年DMFS率分别为93.6%和88.6%(HR=0.54,95%CI:0.30-0.98),提示这部分患者可能从化疗中获益;而>50岁的患者化疗组与未化疗组8年DMFS率分别为90.2%和90.0%(HR=0.82,95%CI:0.55-1.24),意味着这部分患者未从化疗获益,然而目前尚未明确在<50岁患者中观察到的化疗获益是否与化疗引起的卵巢功能抑制(OFS)作用有关[9]。

03

总结

 

共识指出[2]:对于Oncotype Dx检测的N0期患者,RS<11分时整体远处转移风险<4%,可考虑豁免化疗,RS为11-25分时需根据月经情况进行判断;对于<50岁的患者,RS为11-15分时可考虑豁免化疗,RS为16-25分时化疗可带来少量获益,但无法排除是否受化疗产生的OFS作用影响,考虑化疗后续内分泌治疗或内分泌治疗联合OFS药物;对于>50岁的患者,可考虑豁免化疗,RS=26分时建议化疗(推荐级别:1A)。对于Oncotype Dx检测的N1期患者,RS<26分时需要根据月经情况进行判断。对于绝经前患者,内分泌治疗基础上加用化疗可以降低远处复发率,但无法排除是否受化疗产生的OFS作用影响,考虑化疗后续内分泌治疗,或内分泌治疗联合OFS药物;绝经后患者,可考虑豁免化疗,RS>26分时建议化疗(推荐级别:1A)。

对于MammaPrint检测的N0-1期患者,临床低风险时不推荐MammaPrint检测;临床高风险且基因低风险患者预后较好,化疗获益低,可考虑豁免化疗(在N1期患者中,可能存在微小获益,但化疗获益大多见于<50岁的患者,尚未明确该化疗获益是否与化疗引起的OFS作用有关,因此这部分患者后续治疗中仍需要考虑OFS药物的使用)临床和基因双高风险时建议化疗(推荐级别:1A)。

尽管多基因检测工具为术后辅助治疗临床决策提供了依据与指导,但在中国临床实践中的真实应用仍存在一定问题与注意点:

  • 目前Oncotype Dx原研在我国尚不可及,国内的21基因检测为仿制Oncotype Dx,多数实验室或病理科采用自制检测工具,不同单位之间的结果可能存在差异或分歧,因此在选择时,需谨慎考虑。

    临床决策的制定需要将临床病理特征和基因工具的检测结果相结合。

  • Oncotype Dx检测中<50岁且N0期、RS为16-25分或N1期、RS<26分的患者,MammaPrint检测中<50岁的低风险N1期患者的化疗获益无法排除是否受化疗产生的OFS作用影响,后续治疗需考虑联合OFS药物。

 

参考文献:

[1]Zeng H,Ran X,An L,et al.Disparities in stage at diagnosis for five common cancersin China:a multicentre,hospital-based,observational study[J].Lancet Public Health,2021,6(12):e877-e887.DOI:10.1016/S2468-2667(21)00157-2.

[2]Dignam JJ,Dukic V,Anderson SJ,et al.Hazard of recurrence and adjuvant treatment effects over time in lymph node-negative breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2009,116(3):595602.DOI:10.1007/s10549-008-0200-5.

[3]中国抗癌协会国际医疗与交流分会、中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性早期乳腺癌术后辅助治疗多基因检测应用专家共识,中华肿瘤杂志.2022;44(1):54-59.

[4]Sparano JA,Gray RJ,Makower DF,et al.Adjuvant chemotherapyguided by a 21-gene expression assay in breast cancer[J].N EnglJ Med,2018,379(2):111-121.DOI:10.1056/NEJMoa1804710.

[5]Sparano JA,Gray RJ,Ravdin PM,et al.Clinical and genomic risk to guide the use of adjuvant therapy for breast cancer[J].N Engl JMed,2019,380(25):2395-2405.DOI:10.1056/NEJMoa1904819.

[6]Albain KS,Barlow WE,Shak S,et al.Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausaloestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy:a retrospective analysis of a randomised trial[J].Lancet Oncol,2010,11(1):55-65.DOI:10.1016/womenwithnode-positive,S1470-2045(09)70314-6.

[7]Kalinsky K,Barlow WE,Gralow JR,et al.21-Gene assay to inform chemotherapy benefit in node-positive breast cancer[J].NEngl J Med,2021.[2021-11-01].https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2108873.DOI:10.1056/NEJMoa2108873.(published online ahead of print).

[8]Cardoso F,van't Veer LJ,Bogaerts J,et al.70-Gene signature asan aid to treatment decisions in early-stage breast cancer[J].NEngl J Med,2016,375(8):717-729.DOI:10.1056/NEJMoa1602253.

[9]Piccart M,van't Veer LJ,Poncet C,et al.70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer:updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age[J].Lancet Oncol,2021,22(4):476488.DOI:10.1016/S1470-2045(21)00007-3.

参考:医学界肿瘤频道

 

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