乳腺癌是全球女性中最高发的癌症，其中早期（Ⅰ-Ⅱ期）乳腺癌占比为73.1%[1]，最常见的亚型为HR+/HER2-。淋巴结转移状态、年龄、肿瘤大小和组织学分级等临床病理学特征以及Ki-67等生物学特征，均可能影响HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险。在HR+/HER2-早期乳腺癌人群中，大约有30％的患者仍有复发的风险，导致其有可能进展至不可治愈的转移性阶段，而具有高危临床病理学特征的患者复发风险更高。

辅助化疗是HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的重要手段，但仅有2%-20%的患者可真正从化疗中获益[2]。对于高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者，并没有足够的证据支持化疗强化的策略，而在低危患者中化疗能否“豁免”也成为亟待解答的问题，筛选出化疗获益患者成为重中之重。

多基因检测通过检测特定基因的表达水平，对不同患者的预后进行评估并预测疗效，从而指导乳腺癌辅助化疗、放疗及内分泌治疗的决策，目前已经成为能为患者制定最佳辅助治疗方案的重要工具。中国抗癌协会国际医疗与交流分会、中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组发布了《早期乳腺癌基因检测应用专家共识》[3]，基于该共识，本文主要阐述Oncotype Dx（21基因）和MammPrint（70基因）的相关循证医学证据以及临床应用。

Oncotype Dx的术后辅助

化疗临床应用

Oncotype Dx通过检测恶性肿瘤组织中一组21特异基因的表达，对预测预后、复发、转移乃至指导治疗提供信息，最终目的是为患者的个体化治疗提供帮助，结果以复发分数（recurrence score，RS）表示。

▌ TAILORx研究

TAILORxⅢ期随机对照研究中，研究者对Oncotype Dx判断患者预后和预测化疗疗效的价值进行了前瞻性验证，将风险阈值划分为低危组（RS＜11分）、中危组（11≤RS≤25分）和高危组（RS≥26分）。研究共纳入10273例HR+/HER2-N0期浸润性乳腺癌患者，低危组仅接受内分泌治疗，中危组随机分为内分泌治疗组和内分泌联合化疗组，高危组接受内分泌联合化疗。9年随访结果显示，中危患者内分泌组和内分泌联合化疗组的无浸润性疾病生存（iDFS）率（83.3%vs 84.3%）、无远处转移复发率（94.5%vs 95.0%）和总生存（OS）率（93.9%vs 93.8%）均相近。亚组分析显示，在年龄≤50岁的患者中，辅助化疗可使RS 16-20分和21-25分患者的9年远处复发率分别降低1.6%和6.5%，故推荐年龄≤50岁、RS 16-25分的患者进行术后化疗[4]。

二次分析时，研究者引入临床因素肿瘤大小和组织学分级联合RS评分共同预测患者的化疗获益，结果显示，年龄≤50岁、RS 11-25分的患者，临床低危组患者接受或不接受化疗的9年远处复发率相似（3.9±1.0%vs 4.7±1.0%）；但在临床高危组中，化疗患者的9年远处复发率较未化疗者更低（6.1±1.8%vs12.3±2.4%），提示绝经前且临床高危的患者，有可能从化疗中获得更多益处。此外，不论临床风险如何，年龄≤50岁且RS评分低危的患者，其9年远处复发率均较低[5]。

对于淋巴结阳性的患者，SWOG S8814研究中，学者回顾性分析了367例HR+/HER2-淋巴结转移的绝经后乳腺癌患者，结果显示，仅接受内分泌治疗的人群，RS与预后有关（HR=2.64，95%CI:1.33-5.27，RS差值为50分；P=0.006）。在化疗联合内分泌治疗的患者中，低危组（RS＜18分）无显著化疗获益（HR=1.02，95%CI:0.54-1.93，P=0.97），而高危组（RS＞31分）与内分泌治疗组比较，无疾病生存(DFS)率明显改善（HR=0.59，95%CI:0.35-1.01，P=0.033）[6]。

▌ RxPONDER研究

RxPONDERⅢ期随机对照临床试验中，研究者对Oncotype Dx在淋巴结阳性患者中的预后和预测价值进行了前瞻性验证，纳入5 083例HR+/HER2-淋巴结阳性（N1期，转移淋巴结1-3枚）且RS＜25分的乳腺癌患者，随机分成内分泌单药组和化疗联合内分泌组，主要评估化疗能否使低风险N1期患者获益。结果显示，全组患者5年iDFS率为91.6%，化疗联合内分泌组为92.2%，内分泌单药组为91.0%（P=0.10），未观察到化疗获益[7]。

绝经前和绝经后患者的化疗获益有显著差异（P=0.008），绝经后患者化疗联合内分泌组和内分泌单药组的iDFS率分别为91.3%和91.9%（HR=1.02，95%CI:0.82-1.26，p=0.89）。而绝经前患者化疗联合内分泌治疗组以及内分泌单药组的iDFS率分别为93.9%和89.0%（HR=0.60，95%CI:0.43-0.83，P=0.002），说明绝经前女性可从化疗中获益，但随着复发评分的增加相对化疗获益并未增加。需要注意的是，入组人群中，≥2枚淋巴结阳性的患者仅占34.4%，因此针对此类患者，仍需谨慎对待该结论。

02

MammaPrint的术后辅助

化疗临床应用

MammaPrint是针对早期乳腺癌患者的70基因检测工具，主要作用是提示患者的5年复发风险及指导早期乳腺癌治疗决策，辅助甄别是否需要化疗。

▌ MINDACT研究

MINDACT研究中，研究者对MammaPrint的预后价值进行了前瞻性验证，研究共入组6693例N0-1期的早期浸润性乳腺癌患者，其中5402例（80.7%）为HR+/HER2-，所有患者均行MammaPrint检测确定基因风险，同时应用Adjuvant!Online临床病理系统确定临床风险，根据患者的检测结果，临床和基因双低危的患者均不进行术后辅助化疗，临床和基因双高危的患者均接受化疗，对于复发风险评估不一致的患者（临床低危且基因高危、临床高危且基因低危），随机分配进入化疗组或未化疗组。5年无远处转移生存（DMFS）率为97.6%，临床和基因双高危组患者尽管给予化疗，5年DMFS率依然最低（90.6%）；临床高危且基因低危患者化疗组和未化疗组的5年DMFS率分别为95.9%和94.4%（HR=0.78，95%CI:0.50-1.21，P=0.27），即使在淋巴结1-3枚阳性的患者中，化疗获益依然很小，化疗组DMFS率为96.3%，未化疗组为95.6%，而对于临床低危且基因高危的患者，化疗组与未化疗组5年DMFS率分别为95.8%和95.0%（HR=1.17，95%CI:0.59-2.28，P=0.66），同样未提示化疗获益。该研究结果提示，MammaPrint可使46.2%的临床高危患者安全豁免化疗，避免过度治疗[8]。

MINDACT研究8年随访结果显示，临床和基因双低危组患者仅应用内分泌治疗的8年DMFS率为94.7%，在四组患者中预后最佳，可以豁免化疗；而临床和基因双高危组患者的8年DMFS率为85.9%，在四组患者中预后最差，提示可从化疗获益。临床高危且基因低危患者化疗组和未化疗组的8年DMFS率分别为92.0%和89.4%（HR=0.66，95%CI:0.48-0.92），对临床高危且基因低危的HR+/HER2-患者进行亚组分析，结果显示化疗对患者8年DMFS率的影响因年龄而异，对于＜50岁的患者，化疗组与未化疗组的8年DMFS率分别为93.6%和88.6%（HR=0.54，95%CI:0.30-0.98），提示这部分患者可能从化疗中获益；而＞50岁的患者化疗组与未化疗组8年DMFS率分别为90.2%和90.0%（HR=0.82，95%CI:0.55-1.24），意味着这部分患者未从化疗获益，然而目前尚未明确在＜50岁患者中观察到的化疗获益是否与化疗引起的卵巢功能抑制（OFS）作用有关[9]。

03

总结

共识指出[2]：对于Oncotype Dx检测的N0期患者，RS＜11分时整体远处转移风险＜4%，可考虑豁免化疗，RS为11-25分时需根据月经情况进行判断；对于＜50岁的患者，RS为11-15分时可考虑豁免化疗，RS为16-25分时化疗可带来少量获益，但无法排除是否受化疗产生的OFS作用影响，考虑化疗后续内分泌治疗或内分泌治疗联合OFS药物；对于＞50岁的患者，可考虑豁免化疗，RS=26分时建议化疗（推荐级别:1A）。对于Oncotype Dx检测的N1期患者，RS＜26分时需要根据月经情况进行判断。对于绝经前患者，内分泌治疗基础上加用化疗可以降低远处复发率，但无法排除是否受化疗产生的OFS作用影响，考虑化疗后续内分泌治疗，或内分泌治疗联合OFS药物；绝经后患者，可考虑豁免化疗，RS＞26分时建议化疗（推荐级别:1A）。

对于MammaPrint检测的N0-1期患者，临床低风险时不推荐MammaPrint检测；临床高风险且基因低风险患者预后较好，化疗获益低，可考虑豁免化疗（在N1期患者中，可能存在微小获益，但化疗获益大多见于＜50岁的患者，尚未明确该化疗获益是否与化疗引起的OFS作用有关，因此这部分患者后续治疗中仍需要考虑OFS药物的使用）；临床和基因双高风险时建议化疗（推荐级别：1A）。

尽管多基因检测工具为术后辅助治疗临床决策提供了依据与指导，但在中国临床实践中的真实应用仍存在一定问题与注意点：

• 目前Oncotype Dx原研在我国尚不可及，国内的21基因检测为仿制Oncotype Dx，多数实验室或病理科采用自制检测工具，不同单位之间的结果可能存在差异或分歧，因此在选择时，需谨慎考虑。

  临床决策的制定需要将临床病理特征和基因工具的检测结果相结合。

• Oncotype Dx检测中＜50岁且N0期、RS为16-25分或N1期、RS＜26分的患者，MammaPrint检测中＜50岁的低风险N1期患者的化疗获益无法排除是否受化疗产生的OFS作用影响，后续治疗需考虑联合OFS药物。