近年来，对乳腺癌分子分型研究的不断深入以及新型抗肿瘤药物的研发和临床应用，使得晚期乳腺癌的治疗格局不断改写。虽然，晚期乳腺癌患者根据分子亚型进行分类治疗仍是总体策略，但是，化疗依旧是不可或缺的传统治疗方法，特别是以艾立布林为代表的新型化疗药物的上市，让该种传统治疗方法焕发了新的活力。在此，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授，对晚期乳腺癌联合治疗的优选方案作出分享，并对于未来该类患者的治疗进行展望。
HER2+乳腺癌联合治疗方案：HP双靶＋化疗具有不可撼动的一线治疗地位
既往HER2阳性乳腺癌治疗乏善可陈，而自1998年曲妥珠单抗在美国上市以来，从根本上改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗结局。如今，抗HER2药物经过二十余年的发展，种类亦不断得到丰富。在HER2阳性乳腺癌一线治疗关键性临床研究H0648g中显示，化疗联合曲妥珠单抗相比单纯化疗，不仅能延长患者的无疾病进展生存（PFS），亦能给患者的OS带来显著获益，这使得该方案成为当时HER2阳性晚期乳腺癌的标准治疗。
随后，随着帕妥珠单抗的上市以及晚期一线CLEOPATRA研究获得成功，使得赫帕（PH）双靶联合化疗成为HER2阳性晚期乳腺癌一线新的标准治疗方案。在CLEOPATRA研究中，PH双靶＋化疗的OS达到了57.1个月，较单靶＋化疗PFS延长了6.3个月，OS延长了16.3个月。在该基础之上，PERUSE研究亦再证了双靶联合化疗的优越性，在该研究中，近30%患者早期经曲妥珠单抗治疗，且无病间期（DFI ）>12个月，而结果显示PH双靶联合紫杉醇类药物可显著延长PFS至20.6个月，OS至65.3个月，该研究成为HER2阳性晚期乳腺癌OS最长的研究。
CLEOPATRA研究结果
PERUSE研究结果
为了进一步探寻最佳获益人群，在CLEOPATRA研究和PERUSE研究中，又细分了既往接受过／未接受过H（新）辅助治疗的患者，结果显示后者的PFS和OS获益高于前者（DFI >12个月）。这些研究结果如今已开始指导临床HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗。
CLEOPATRA研究和PERUSE研究分析
在双靶联合紫杉已成为HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗方案的背景下，亦有研究者将紫杉更换为艾立布林以探索一线治疗的疗效。在该单臂研究中，双靶＋艾立布林一线治疗给HER2阳性mBC患者带来了高达80%的客观缓解率（ORR）和长达23.1个月的中位PFS，该PFS相比CLEOPATRA研究中双靶联合多西他赛的PFS更长，而且，患者可感知Ⅲ／Ⅳ级不良反应发生率更低，表明双靶＋艾立布林是一个值得期待的联合治疗方案。当前，挑战经典方案的艾立布林＋双靶vs紫杉／多西他赛＋双靶的头对头的Ⅲ期临床研究正在开展，让我们拭目以待。
艾立布林联合双靶一线治疗HER2+mBC的研究设计
艾立布林联合双靶一线治疗HER2+mBC的研究结果
三阴性乳腺癌联合方案：迎来艾立布林＋时代
由于三阴性乳腺癌（TNBC）没有相应的受体表达，因此，化疗成为主要的治疗方案。在2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）BC指南中，对TNBC进行了紫杉类敏感和紫杉类失败的划分。紫杉类失败的可选治疗方案不多，艾立布林作为了1A类证据被进行了Ⅰ级推荐。在联合治疗方案中，含铂方案依旧是TNBC的优选方案，主要是基于CBCSG006研究和GAP研究的结果，即含铂双化疗方案一线治疗TNBC疗效优于非铂联合治疗。
除此之外，随着免疫治疗的不断发展，TNBC亦在进行着免疫治疗的尝试。KEYNOTE-355研究是第一个在晚期TNBC一线治疗中获得优效性结果的免疫治疗研究，该研究最终分析时的OS数据显示，PD-L1联合阳性分数（CPS）≥10亚组的获益显著，该研究组的OS从16个月延长至23个月，使得该治疗方案获批了相应适应症。虽然，免疫联合化疗一线治疗可以给晚期TNBC患者带来OS获益，但是，KEYNOTE-119研究显示，相比化疗，帕博利珠单抗后线治疗TNBC的OS并无优势。因此，在2022年ABCC指南中明确指出，对于非gBRCA突变晚期TNBC患者，二线治疗可优先采用既往未使用的化疗药物。在大方向制定之后，研究者就在探索应该优选何种化疗药物。
01 艾立布林单药
305研究（EMBRACE研究）证实艾立布林治疗mBC，相比医生选择的化疗方案，显著延长了2.5个月的OS时间，死亡风险降低19%，达到了OS获益，艾立布林成为紫杉后唯一单药有OS获益的化疗药，而且，患者可感知的不良反应发生率低，患者依从性更好。
305研究（EMBRACE研究）疗效结果
305研究（EMBRACE研究）安全性结果
02 艾立布林联合化疗
基于艾立布林单药治疗晚期TNBC显示出更优的疗效和更高的安全性，因此，研究者设计了前瞻性、多中心、随机的Ⅱ期研究以探索艾立布林＋吉西他滨vs紫杉醇＋吉西他滨一线治疗HER2阴性mBC患者的疗效和安全性。该研究结果显示两组PFS和OS获益相当，而艾立布林组周围神经病变发生率显著更低。
艾立布林＋吉西他滨vs紫杉醇＋吉西他滨一线治疗HER2阴性mBC患者结果
03 艾立布林联合抗血管生成治疗
除了联合化疗之外，化疗和抗血管生成治疗联合亦成为目前的研究热点。一项前瞻性、开放标签、单臂、多中心Ⅱ期研究探索了艾立布林联合贝伐珠单抗一线治疗HER2阴性mBC的疗效和安全性。该研究结果显示，艾立布林联合贝伐珠单抗PFS／OS获益显著，1年PFS率达到32%，ORR达到47%，中位PFS时间达到了8.3个月，中位OS达到了28.3个月，而且，患者可感知的患者可感知Ⅲ／Ⅳ级不良反应发生率低。该研究结果表明艾立布林联合抗血管生成治疗亦能够给晚期TNBC患者带来较好的肿瘤控制和长期生存，并且，也再证了艾立布林在安全性上的优势。
艾立布林联合贝伐珠单抗一线治疗HER2阴性mBC研究结果
04 艾立布林联合PD-1单抗
在免疫治疗如火如荼的今天，艾立布林联合PD-1单抗亦成为大家关注的热点。ENHANCE 1研究（Ⅰb／Ⅱ期）对于该问题进行了探索，研究结果在2020年美国临床肿瘤学大会（ASCO）上予以了公布，结果显示该联合治疗方案能够给不同治疗阶段的mTNBC患者均能带来获益，其中，对于mTNBC后线治疗，PD-L1表达并不会影响患者的获益。
艾立布林联合PD-1单抗研究结果
mBC前线治疗多中心真实世界研究
基于在既往临床研究中显示，艾立布林前线治疗给患者带来更多获益，激发了研究者在真实世界探索的想法。由于艾立布林除了具备微管作用机制之外，还具备独特的非微管作用机制，可以给mBC患者带来长期获益。因此，不论是美国综合癌症网络（NCCN）还是中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）均将艾立布林单药以及艾立布林为基础的化疗方案作为mBC患者的优选治疗。
迄今为止，艾立布林在我国已经上市两年，积累了不少临床数据，因此，中国医学科学院肿瘤医院联合了七家医院共同发起了艾立布林治疗晚期乳腺癌疗效和安全性的真实世界研究。该研究一共纳入了77例患者，采取回顾性分析的方法对于含艾立布林治疗方案的整体疗效进行了研究。该研究结果显示，患者总体中位PFS为5个月，中位OS尚未达到，同时，艾立布林1～2线治疗的ORR和疾病控制率（DCR）分别为50.0%和66.7%，3～4线治疗ORR和DCR分别为29.4%和76.5%，5～11线ORR和DCR分别为28.6%和71.4%，表明治疗线数对于艾立布林的疗效具有较大的影响。
艾立布林中国真实世界研究结果
无独有偶，艾立布林在日本上市两年之后，日本学者亦进行了一项多中心、上市后、前瞻性观察的真实世界研究。该研究结果显示，相比于≥3线治疗，艾立布林1～2线治疗后的OS和至治疗失败时间（TTF）更长。
艾立布林日本真实世界研究结果
除此之外，中国医学科学院肿瘤医院目前艾立布林治疗mBC的数据亦显示艾立布林早线使用在数值上有一定疗效优势，当然，尚需要进一步的探索验证。为此，艾立布林早线治疗mBC真实世界研究初步方案已确立，计划在多中心入组晚期乳腺癌患者，在一／二线接受艾立布林单药或联合治疗，随后对于患者数据进行整合分析。希望这些来自中国患者的多中心研究数据，能够给我国mBC患者的临床诊疗提供更多的借鉴和指导。
