2013年5月,著名的好莱坞影星安吉丽娜·朱莉在《纽约时报上发表了一篇名为“我的医疗选择”的文章。她在该文中披露,自己的母亲曾经与癌症做了近10年斗争,于56岁时去世。由于她遗传了BRCA1基因,因此,她患乳腺癌和卵巢癌的概率比较高,为此她决定接受预防性的双侧乳腺切除手术,后期还会接受双侧输卵管和卵巢切除手术,这样可以将她罹患乳腺癌的概率从先前的87%下降至不到5%。她希望她的这篇文章能够帮助到其他女性,特别是那些有乳腺癌和卵巢癌家族遗传史的女性,使她们能够充分地了解更多的相关信息,从而做出更有利于自己的决定。

什么是遗传性乳腺癌?
BRCA基因突变又与其有什么关联呢?‍

一、遗传性乳腺癌

乳腺癌的致病因素有很多,其中一种就是明确的基因异常,而这种基因异常可以遗传子代,因此表现出来的就是直系一级亲属(母亲,姐妹,女儿等)多为乳腺癌患者。这类患者约占乳腺癌总体的5-10%，被称为遗传性乳腺癌，他们一般发病较早，双侧都有乳腺癌，同时伴有卵巢癌，男性乳腺癌多属此类。其中最为著名的基因异常就是乳腺癌易感基因（Breast Cancer gene，BRAC），其他的异常基因还包括TP53、CDH1、LKB1、PTEN、CHEK2、ATM和PALB2等，本文将重点对BRCA进行介绍。

二、BRCA基因突变与乳腺癌

导致肿瘤发生的基因主要分为两类，即抑癌基因和原癌基因。他们的作用就好比是一辆汽车的“刹车”和“油门”，前者可以避免细胞的过度增殖，而后者多与细胞增殖的重要信号通路有关。在正常的细胞之中，“刹车”和“油门”处在一种相对的平衡状态，而一旦“刹车”机制失灵或者“油门”使用过度，就会导致细胞生长的失控。BRCA基因属于抑癌基因，可以通过同源重组机制修复双链断裂的DNA，具有维持基因组稳定的功能。打个比方来说，他的作用就好比是“基因工厂”的质检员，可以避免有问题的基因产物流出。而一旦BRCA基因发生了突变，他将失去这种“纠错”的功能，机体内有问题的基因产物会越积越多，最终将会导致肿瘤的发生。

BRCA基因目前已知有1号（BRAC1）和2号（BRCA2）两种，他们分别被发现于1990年和1994年。其中BRCA1位于人的17号染色体，由23个外显子组成，编码的蛋白含有1863个氨基酸。而BRCA2基因位于人的13号染色体，由27个外显子组成，编码的蛋白含有3418个氨基酸。BRCA突变的遗传属于“常染色体显性遗传”，这种遗传类型的特点是：突变者的父母中有一方携带突变；突变者和正常人所生的孩子中,携带和不携带突变的几率相等；父母中有一方为突变者，其子女如果不携带突变,则其子女与正常人所生的孩子也不会携带突变；男女携带突变的机会相等。

但是，携带突变并不一定都会形成肿瘤，只是说明这些人有更高的癌症易感性，至于最终会不会患癌，还要看不同个体的生活习惯和环境因素的影响。比如，BRCA突变的男性发生乳腺癌的几率就远远低于女性（当然，一旦男性发病，反则提示其很可能有突变）。有研究提示，1958年之后出生的BRCA突变携带者罹患乳腺癌的风险要高于之前出生的携带者，而生活和饮食习惯的改变可能是其中的主要原因。国外的研究表明，携带BRCA1基因突变的女性，70岁前发生乳腺癌和卵巢癌的风险几率分别为57.0%-60.0%和40.0%-59.0%，所形成的乳腺癌一般具有较高的核分级和分裂指数，侵袭性高，预后差，其中约77%为激素受体阴性。而携带BRCA2基因突变的女性，70岁前发生乳腺癌和卵巢癌的风险几率则分别为49.0%-55.0%和16.5%-18.0%，所形成的乳腺癌的特征与散发的乳腺癌特征类似，一般没有或者有少量的HER2扩增，大约75%为激素受体阳性。此外，还有研究表明，BRCA1/2突变还会增加患前列腺癌和胰腺癌的风险。而中国人群的研究数据则表明，携带BRCA1和BRCA2基因突变的女性，在79岁之前发生乳腺癌的风险分别是37.9%和36.5%。既然BRCA基因突变与乳腺癌的相关性这么大，那么这个检测该如何开展，又有哪些人应该接受检测呢？ 

三、BRCA基因突变的检测方法和适用人群

BRCA基因突变有胚系突变和体细胞突变两种，可以遗传给后代的是胚系突变，即突变来源于亲代的精子或卵细胞。因此，突变者身体中的任何一个细胞都会携带这个突变，这为检测的取材提供了便利。其中一种取材方法是用牙签刮取口腔的上皮细胞，另一种方法是抽取几毫升抗凝的外周血，将其中的红细胞裂解，用剩余的白细胞进行检测。这两种方法都非常简便，对机体的创伤也很小。相比较而言，抽血的方法提供的细胞数量更多，质量也更理想，所以目前应用的最为广泛。

自从BRCA基因突变与乳腺癌的关系被发现以来，人们曾尝试过很多种方法对其进行检测，包括单链构象多态性分析、变性高效液相色谱分析、高分辨率溶解曲线以及直接测序等等。然而，BRCA1/2的基因序列很长，目前已知的突变高达上千种，而且位点相对分散，在不同的种族和地域的人群之中缺乏具有广泛共性的热点突变和热点区域。因此，采用上述的方法进行检测都面临巨大的困难，除了检测方法本身的标准化以及敏感性、特异性存在问题之外，要想覆盖所有的突变位点，这些方法在时间、经费以及人力上的投入都很高，很难在临床常规开展。近年来，高通量的二代测序（Next Generation Sequencing，NGS）技术的发展为BRCA基因检测提供了极大的便利。该技术能够一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，具有很好的灵敏度，是目前公认的进行BRCA突变检测的最佳选择。据了解，现在已经有NGS的BRCA检测试剂盒通过了我国药监局的审批，可以在临床常规开展，检测的终端收费在几千元不等。

既然检测的技术已经相对成熟，那么什么样的人适合进行BRCA基因的突变检测呢？关于这个问题，国外的很多相关机构，包括美国的国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）以及欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）等都有相关的推荐意见，主要的考虑因素包括患者确诊时的年龄，高风险家族史以及是不是三阴性的患者等，但是在很多具体细节上，各家的指南还存在较多的差异。而我国的专家则结合这些指南，同时充分考虑了我国现有的临床数据，在2018年发表的中国专家共识（中国癌症杂志，2018；28（10）：787-800）中提出了推荐进行BRCA基因筛查的乳腺癌患者特征，具体包括：

1发病年龄≤40岁

2发病年龄≤50岁,同时伴有

(1)第二原发性乳腺癌。

(2)满足至少一项以下家族史:
至少一位血缘近亲有任何年龄发病的乳腺癌史;
至少一位血缘近亲有胰腺癌史
至少一位亲属有前列腺癌史( Gleason评分>7);未知或有限的家族史

3发病年龄≤60岁,同时伴有三阴乳腺癌

4所有男性乳腺癌

5任何年龄发病,同时满足以下家族史标准至少一项至少一位血缘近亲有≤50岁发病的乳腺癌史;至少两位血缘近亲有任何年龄发病的乳腺癌史;至少一位血缘近亲有卵巢癌史;有三级亲属患有乳腺癌/卵巢癌,同时其有至少两位血缘近亲患有乳腺癌(其中至少有1例≤50岁)/卵巢癌;血缘近亲有男性乳腺癌家族史;至少两位血缘近亲有任何年龄发病的胰腺癌/前列腺癌( Gleason评分≥7)有已知的家族型致病性BRCA2基因突变。

专家建议，符合以上标准中一条或多条的患者应该考虑做进一步的风险评估、遗传咨询，以及基因检测和管理。那么，这其中的遗传咨询是什么，又有什么样的作用呢？

四、遗传性乳腺癌的遗传咨询

遗传性疾病的诊断和治疗涉及非常专业的生命科学知识，普通人对这些信息的了解非常有限，为了更好的帮助患者做出医疗决策，遗传咨询势在必行。根据中国遗传学会遗传咨询分会（官方网站：http://www.cbgc.org.cn/）的定义，所谓遗传咨询是指联合人类基因组技术和人类遗传学知识，为患者或其家属开展的相关医学服务，使他们能够充分了解相关疾病的病因、风险、遗传方式、治疗手段的优缺点以及生育方面需要注意的事项等信息，以便权衡利弊，做出对自己最为有利的治疗选择。具体到遗传性乳腺癌，遗传咨询的内容主要包括向患者交代基因检测的价值和局限，在基因检测后向患者解读相关结果的意义，根据该结果以及患者的家族史，评估疾病的风险程度，并根据这些信息向患者介绍相关的预防和治疗措施。此外，遗传咨询师在这个过程中还可能会扮演心理咨询师的角色，通过与咨询者的充分沟通，尽可能的降低其负面情绪，提高其生活的质量。

遗传性乳腺癌的遗传咨询在欧美已经开展的非常成熟，安吉丽娜·朱莉作为一个演艺界人士能够态度坚决的切除乳腺和卵巢，这在很大程度上要得益于遗传咨询。一向敢爱敢恨的她在充分知情的情况之下，当然是两害相权取其轻，做出这样的决定不足为奇。遗憾的是，我国的遗传咨询领域才刚刚起步，专业的从业人员比较匮乏，很多沟通工作都是由接诊的临床医生代为完成的，基因检测技术的规范性也存在一定的问题，突变携带者进行预防和治疗的询证医学证据不足，尤其是公众对于很多伦理问题还缺乏充分的认识和了解，这为遗传咨询工作的开展造成了很大的困难。然而，随着越来越多临床证据的出现，遗传咨询的需求越来越迫切，我国的遗传学会于2015年专门成立了遗传咨询分会，致力于推进中国遗传咨询行业的标准化、职业化和正规化。相信在不久的将来，随着公众在这方面认知的不断提高，随着更多适合我国国情的诊疗经验的积累，遗传咨询将会让更多的人从中获益。

五、遗传性乳腺癌的预防和治疗措施

对于还没有患有乳腺癌的BRCA1/2基因突变携带者，预防性措施主要包括三个方面：影像学筛查、化学预防和手术预防。

影像学筛查

由于乳腺癌的早期发现相对比较容易，所以，对于BRCA突变的携带者，推荐女性从18岁开始进行乳房自检，从25岁开始每年进行一次乳腺检查（乳房X线或者乳腺核磁共振）。而男性则推荐其从35岁开始进行乳房自检，从35岁开始每年进行乳腺检查。检查一旦出现异常，可以尽早采取措施。另外，需要注意的一点是，X线检查具有放射性，能够破坏人体的DNA，而BRCA突变的携带者，恰恰在修复受损的DNA方面存在问题。相反，乳腺核磁共振检查不仅没有放射性，敏感性也更高。因此，在条件允许的情况之下，BRCA突变携带者应该优先选择乳腺核磁共振，30岁之前更是应该如此。

化学预防

尽管目前并没有专门针对BRCA突变的携带者的临床试验，但是在整体人群中的临床研究表明，如果持续五年每天服用选择性的雌激素调节剂（他莫昔芬、雷洛昔芬）以及芳香化酶抑制剂（依西美坦、阿那曲唑）均可以有效降低乳腺癌的患病风险。其中，他莫昔芬可以在绝经前和绝经后的女性之中使用，其他药物只能在绝经后的女性之中使用。值得注意的是，这些药物只是在预防雌激素受体阳性的乳腺癌方面有效果，而在激素受体阴性乳腺癌中的效果却并不理想。由于BRCA2突变携带者多会形成激素受体阳性的乳腺癌，他们可能比BRCA1突变的携带者更适合使用这些药物。

手术预防

对于BRCA1/2突变的携带者来说，有观察性的研究提示，双侧预防性乳腺切除术可以降低大概90%的乳腺癌发病风险，而预防性双侧输卵管-卵巢切除术可以降低大约80%的卵巢癌发病风险。而且，有证据表明，在绝经之前进行预防性双侧输卵管-卵巢切除术可以降低大约50%的乳腺癌发病风险（多数为BRCA2突变的携带者，这可能是雌激素剥夺所导致的结果）。如果联合双侧预防性乳腺切除术和预防性双侧输卵管-卵巢切除术，则可以降低约95%的乳腺癌发病风险。正是出于这种考虑，安吉丽娜朱莉才做出了切除乳腺、卵巢和输卵管的决定。

NCCN和ESMO推荐进行双侧预防性乳腺切除术的时间是35-40岁，但是最佳的年龄段目前尚不明确。双侧预防性乳腺切除术通常需要与乳房再造一起完成，主要有三种选择方式：全乳房切除，保留乳头的乳腺切除以及保留皮肤的乳腺切除。全乳房切除指的是切除乳晕-乳头复合体，附着在乳腺上的皮肤以及乳腺组织。这种术式对于外科医生来说没有技术难度，但是美容的效果并不好，因此一般很少被采用。保留乳头的乳腺切除指的是只切除乳腺，乳晕-乳头复合体以及附着在乳腺上的皮肤得以保留。这种术式也许是保证美观和生活质量的最佳选择，但是乳头会有少量乳腺导管组织的残留，这可能会轻微的增加乳腺癌的风险。保留皮肤的乳腺切除指的是切除乳晕-乳头复合体和乳腺，只保留附着在乳腺上的皮肤，虽然在美观程度和生活质量上较保留乳头的乳腺切除稍差，但是不会有乳腺导管组织的残留。外科医生有责任和义务向患者介绍这三种术式的优缺点，以便供患者选择。同时，外科医生还应该告知患者，手术并不是完全消除乳腺癌，它只是最大限度降低其风险。综合媒体的报道来看，安吉丽娜朱莉应该选择的是保留乳头的乳腺切除，这也是为何她说这个手术并没有影响她女性魅力的原因。另外，由于这个手术相对复杂，所以她选择先切除乳腺，两年之后再切除了双侧输卵管和卵巢。

六、遗传性乳腺癌的治疗

由于BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者在DNA损伤修复方面存在问题，因此他们对诱导DNA损伤（如蒽环和环磷酰胺类）和抑制DNA复制（如铂类）的化疗药物较为敏感，多个临床研究的结果也证实了这一点。此外，作为一种新型的靶向药物，PARP抑制剂越来越受到关注。PARP也是参与DNA损伤修复的一个关键分子，它跟BRCA1/2一样，都是“基因工厂”的“质检员”，他们其中有一个罢工的时候，另外一个还可以替代对方起作用，一旦二者都罢工，细胞将无法正常运转，进而会导致细胞的死亡，这就是所谓的“联合致死效应”。目前已有多个临床研究证实PARP抑制剂单用或者与化疗联合使用都对BRCA1/2基因突变乳腺癌患者有很好的效果，而且副作用较小。此外，也有研究提示，DNA损伤修复缺陷可能是预测免疫治疗疗效的标志物，将免疫检查点抑制剂与靶向DNA损伤修复的药物（如PARP抑制剂）联合使用可能很有价值，因为PARP抑制剂有望增加肿瘤的免疫源性，从而提高免疫检查点抑制剂的疗效，这方面的临床研究正在进行之中。

医生说

1. BRCA1/2是关键的抑癌基因，具有维持基因组稳定的作用，它的突变是导致遗传性乳腺癌的重要原因之一。携带BRCA1/2突变并不一定都会形成肿瘤，只是说明这些人有更高的癌症易感性，至于最终会不会患癌，还要看不同个体的生活习惯和环境因素的影响。

2. 具有疑似遗传性乳腺癌特征的人应该要接受遗传咨询，以便确认自己及家族成员是否有必要接受基因检测，以及如果确认携带突变，应该需要采用怎样的应对措施。由于我国目前还缺乏这方面的专职遗传咨询师，必要时可以求助接诊的肿瘤专科医生。

3. 对于BRCA1/2基因突变的携带者，预防其发生乳腺癌的措施主要包括影像学筛查、化学预防和手术预防三个方面。需要特别强调的是，各种方法都存在一定的优势和不足，突变携带者应该在充分了解相关信息的情况之下，权衡利弊，慎重的做出决定。‍

文稿来源《 乳腺癌的真相》，名誉主编：江泽飞、尉承泽， 主编：郝晓鹏、王涛、王建东、张少华。如有抄袭、侵权行为，一经发现，将保留法律诉讼权利。如需转载本文，请邮件联系cherimm@163.com。

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