编者按 在过去的一年里，国家对卫生健康事业高度重视，严防疫情规模性输入和反弹；改革完善疾病预防控制体系；深化医药卫生体制改革；推进公立医院高质量发展；加强国家医学中心和区域医疗中心建设；持续推进贫困地区乡村医疗卫生服务体系建设；持续推进健康中国行动加强重大疾病防治；积极应对人口老龄化；加快科技创新和人才培养，推动共筑人类卫生健康共同体。国内多项医学成果在国际期刊或国际会议上也有所展示。总结成绩，展望未来，为了让广大医学同仁更好地了解本领域及相关领域的政策变化、学科发展、科研突破、临床理念或诊疗技术进展、社会影响等重要前沿信息，本刊特组织“年度进展”专题，邀请各个学科领域的专家对2021年度进展进行回顾，以飨读者。
2021年，乳腺癌治疗领域进展迅速，在不同阶段和不同类型的乳腺癌中，都有影响临床实践的研究结果发布，给患者带来了更多治疗机会；与此同时，在这些改变临床实践的重磅研究中也有诸多中国贡献。笔者将2021年度乳腺癌领域的重要研究进展介绍如下，希望能对乳腺癌治疗的未来研究有所启发，也期待有更多临床研究带来更多治疗手段，进一步改善预后，造福广大乳腺癌患者。
免疫治疗在三阴性乳腺癌中的机遇和挑战
三阴性乳腺癌是一类异质性较强的乳腺癌，它是指雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2，HER2）同时阴性的乳腺癌。这类患者对靶向HER2治疗和内分泌治疗不敏感，预后相对差，缺乏内分泌和靶向HER2治疗机会，以化疗为主要治疗手段。近年来，免疫治疗显示出一定的前景，给三阴性乳腺癌患者带来了新希望。
IMPassion 031研究显示，在T-AC新辅助化疗基础上，增加程序性死亡受体-配体1（programmed death receptor-ligand1，PD-L1）抑制剂，术后病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率可从41.1%提高到57.6%。KEYNOTE 522研究显示在TP-AC方案基础上，联合程序性死亡受体1（programmed death receptor-1，PD-1）抑制剂可以将pCR率从51.2%提升到64.8%，患者术后无事件生存率也得到明显改善。2021年7月，FDA批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗，用于高危、早期三阴性乳腺癌的术前新辅助治疗。
在晚期治疗阶段，IMPassion 130研究最终总生存期（overall survival，OS）结果证明，对于PD-L1阳性的晚期三阴乳腺癌患者，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇作为一线疗法相比安慰剂+白蛋白紫杉醇可使OS延长7.5个月，死亡风险降低33%，不良事件相似可控，具有良好的风险获益比。基于此研究，FDA批准一线阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇用于治疗不能切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者。但随后的IMPassion 131研究结果显示，在PD-L1阳性人群中，与紫杉醇＋安慰剂组相比，阿替利珠单抗联合紫杉醇的疗法并没有显著降低患者癌症进展和死亡的风险。此外，无论是在PD-L1阳性人群还是在总人群中，中期OS结果都更支持紫杉醇＋安慰剂的组合，而非紫杉醇联合阿替利珠单抗。基于此，2021年08月，申办方撤回了阿替利珠单抗的适应证，这也为PD-L1抑制剂在乳腺癌的应用前景蒙上了一层阴影。
激素受体阳性术后辅助强化治疗新机会
辅助内分泌治疗是激素受体阳性（hormone receptor，HR+）早期乳腺癌的重要治疗手段，中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南中指出，对绝经后HR+乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors,AI）是其治疗首选，在完成首选5年治疗后，高危患者可以考虑延长使用AI。在真实世界中，部分患者仍会出现复发转移，这也提示我们还需要更好的强化内分泌治疗，以进一步降低患者复发风险。
CDK4/6抑制剂已被证明对复发转移性乳腺癌患者有效，但在早期治疗阶段中，帕博西利的PALLAS研究和Penelope-B研究并未取得理想的阳性结果。2021年发表的MonarchE研究，纳入了HR+、HER2阴性、淋巴结阳性的早期高危乳腺癌患者，探索了阿贝西利在这类高危人群辅助内分泌治疗中的作用，结果显示，与单独内分泌治疗相比，阿贝西利联合内分泌治疗可降低患者的复发风险，在中国人群中，两年复发风险减少了34%。在亚组分层中，Ki-67指数高的患者无病生存绝对获益明显，提示Ki-67指数联合肿瘤大小、组织学分级等特征，可筛选出阿贝西利辅助治疗的优势获益人群。
BRCA突变早期乳腺癌患者的治愈希望
在三阴乳腺癌患者中，有大约20%的患者同时存在BRCA突变。BRCA基因属于抑癌基因，编码DNA双链断裂的修复酶，当缺失后容易造成乳腺癌和卵巢癌的发生。聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是DNA单链断裂修复酶系统的核心，抑制PARP可以修复BRCA基因功能，并诱导发生突变的癌细胞凋亡，达到治疗效果。
既往研究已经验证奥拉帕利在晚期三阴性乳腺癌患者中的作用，2021年在新英格兰杂志发布的OlympiA研究，纳入了临床病理高危、HER2阴性、BRCA1/2致病突变的早期乳腺癌术后患者，以及新辅助治疗后非pCR的患者，结果提示奥拉帕利组和安慰剂组的3年无浸润性肿瘤复发生存率分别为85.9%和77.1%，疗效显著提高。
这项研究的结果推动奥拉帕利从晚期解救治疗用于早期辅助治疗，是针对BRCA突变的药物首次在早期乳腺癌患者中表现出改变疾病进程的潜力，同时有可能改变BRCA突变患者辅助治疗策略，再次证实了基于新辅助治疗效果调整辅助治疗策略的分层治疗的价值。
HR+晚期乳腺癌内分泌治疗新策略
HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是其重要选择之一，尤其是靶向药物的加入，给患者带来更多治疗选择。近年来，多个临床研究的成功，极大增加了HR+晚期乳腺癌治疗手段。
PROOF是一项Ⅱ期、随机化、开放、多中心临床研究。其研究结果表明，在辅助他莫昔芬/托瑞米芬治疗中或治疗后进展的HR+绝经前乳腺癌患者中，戈舍瑞林联合内分泌一线治疗为绝经前患者带来长期生存获益：中位无进展生存期（progression free survival，PFS）达11.07个月，氟维司群联合戈舍瑞林与阿那曲唑联合戈舍瑞林的疗效和安全性相当；戈舍瑞林联合氟维司群OS达61.98个月，超过5年，成为绝经前HR+晚期乳腺癌患者的一种新的选择；40岁以下年轻患者使用卵巢功能抑制剂联合内分泌治疗可获得与40岁以上人群相似疗效与预后。
MONARCH plus是一项随机、开放的多中心Ⅲ期临床试验。其研究结果提示，CDK4/6抑制剂阿贝西利联合内分泌治疗在中国等国家的绝经后晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中，显示出了具有明确临床意义的PFS改善，并且拥有良好的安全性以及耐受性。基于MONARCH plus研究的结果，阿贝西利在中国同时获批了联合AI以及联合氟维司群两项适应证：与AI联合用于HR+/HER2-局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗，或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性HR+/HER2-女性乳腺癌患者。
DAWNA-1是一项随机、双盲Ⅲ期临床研究。初步研究结果提示，达尔西利中位PFS为15.7个月，较对照组提高8.5个月，且各亚组PFS均可从达尔西利获益。2021年，达尔西利已被国家食品药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种，达尔西利联合氟维司群的治疗方案有可能成为内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的又一个选择。
HER2阳性晚期乳腺癌更多治疗选择
HER2阳性患者需要靶向治疗，对于三阳性乳腺癌患者可能有更多的方案选择，如靶向联合CDK4/6抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂联合AI和其他治疗等；患者经靶向联合化疗治疗有效后，可以继续联合内分泌治疗维持其治疗有效性。SYSUCC-002是一项开放性、非劣性、Ⅲ期随机对照研究，其研究结果提示，曲妥珠单抗联合内分泌治疗在HR阳性HER2阳性转移性乳腺癌患者中非劣效于曲妥珠单抗联合化疗，且毒性更低；探索性分析显示曲妥珠单抗联合内分泌治疗在无病间期>24个月的患者中可能获益更多；探索性分析显示曲妥珠单抗联合化疗在无病间期≤24个月的患者中可能获益更多。
HER2阳性晚期乳腺癌患者，在曲妥珠单抗治疗失败后，恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）一直是二线治疗的国际标准。T-DM1作为第二代抗体耦联药物，利用硫醚键将曲妥珠单抗和小分子毒素链接，并通过细胞内吞后释放小分子毒素，发挥肿瘤杀伤作用。DS-8201作为第三代抗体耦联药物，通过四肽将曲妥珠单抗和拓扑异构酶-I抑制剂链接，释放的小分子毒素还可以通过细胞膜，发挥旁观者杀伤作用。
DESTINY-Breast 03是一项多中心、开放、随机的Ⅲ期研究，比较了DS-8201和T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉治疗的HER2+转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。其研究结果提示，与T-DM1相比，DS-8201具有高度统计学意义和临床意义的PFS改善。同时，在安全性上，DS-8201表现良好，未出现4级或5级的间质性肺炎或非感染性肺炎事件。基于DESTINY-Breast 03研究数据，包括美国国家综合癌症网络、美国临床肿瘤学会等国际指南，都将DS-8201纳入HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。
（作者：解放军总医院肿瘤医学部 李健斌 江泽飞）
