乳腺癌内分泌治疗由于较好的疗效，能显著降低复发风险等优势，在临床贯穿了乳腺癌患者（激素受体阳性患者）从早期的新辅助治疗到术后辅助及复发解救的全部治疗过程。
他莫昔芬是一种非甾体类选择性雌激素受体调节剂（SERM），然而作为癌友们中“经典永流传”的内分泌治疗药物，也避不开获得性耐药这一巨大挑战。“昔芬家族”就此投降了？当！然！不！
在今年ESMO大会上，第三代口服SERM拉索昔芬表现亮眼！II期ELAINE 1研究结果显示，在ER阳性、HER阴性、携带ESR1突变的转移性乳腺癌患者中，拉索昔芬带来持久的完全缓解（CR），研究人员更是直言“非常罕见”“十分满意”！到底是怎么回事呢？我们赶紧来看~
CDK4/6i后还能完全缓解？！
研究人员“惊了”
ELAINE1研究是一项II期试验，旨在探索拉索昔芬vs 氟维司群二线治疗CDK4/6抑制剂进展后ESR1突变晚期乳腺癌的效果。
研究纳入CDK4/6抑制剂＋芳香化酶抑制剂治疗12个月后进展，循环肿瘤DNA检测≥1个ESR1突变，新辅助或辅助阶段仅接受过1个化疗方案的绝经后局部晚期或远处转移雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者。将患者（n= 103） 按1∶1的比例随机分为两组：拉索昔芬组（n=52） 每日口服拉索昔芬 5 mg，氟维司群组（n=51）每个月的第1、15、29天肌注氟维司群500毫克，直至疾病进展或毒性反应无法耐受。主要研究终点为无进展生存期（PFS）。次要研究终点为临床获益率（CBR） 、客观缓解（ORR）、总生存 （OS）和安全性。治疗期间每2个月或者按临床需要进行影像学评估。
患者平均年龄为 60.8 岁（33~84 岁），66% 的患者伴有内脏转移，71% （n=73） 有可测量病灶。
在疗效方面，结果显示拉索昔芬组与氟维司群组的中位 PFS 分别为 6.04 （95%CI，2.82-8.04）和4.04 个月（95%CI，2.93-6.04） （HR = 0.699；95% CI，0.445-1.125；P = 0.138）；12 个月 PFS 率分别为 30.7% 和 14.1%。
拉索昔芬组与氟维司群组的CBR分别为 36.5%和21.6%（P = 0.12）；ORR分别为 13.2% 和2.9%（P = 0.12）。值得注意的是，拉索昔芬组出现 1 例完全缓解（持续60 周）和 4 例部分缓解。而在转移性乳腺癌中，使用CDK4/6i后的内分泌治疗达到完全缓解是非常罕见的，特别是使用单药内分泌治疗。
在预设亚组分析中，与氟维司群相比，拉索昔芬在内脏转移和（或）ESR1基因Y537S突变亚组无进展生存可能获益较大。拉索昔芬组的ctDNA 的ESR1突变清除率也优于氟维司群组。
在安全性方面，最常见不良反应包括疲劳、恶心、关节痛和潮热，但大多数不良反应为1/2级。未发生血栓事件。
综上，ELAINE 1 是首个头对头比较氟维司群二线治疗ESR1突变型乳腺癌临床探索，并证明了这种新型“昔芬”的实力。拉索昔芬很可能优于标准二线氟维司群并改善ESR1突变型晚期乳腺癌生存，为内分泌治疗增添新选择。
期待后续三期研究支撑拉索昔芬单药和拉索昔芬联合CDK4/6抑制剂都能成为治疗ESR1突变型晚期乳腺癌的新选择，成为晚期乳腺癌内分泌治疗领域的又一惊喜突破~
关于拉索昔芬和ESR1突变
拉索昔芬作为第三代非甾体选择性雌激素受体调节，目前主要用于预防和治疗绝经后女性的骨质疏松以及萎缩性阴道炎，最新数据显示拉索昔芬用于预防乳腺癌可能比传统选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂更安全有效。
该药物已显示出针对ER突变的活性。在临床前模型中，拉索昔芬比氟维司群更能抑制肿瘤生长和减少转移。此外，在对小鼠中使用哌柏西利联合拉索昔芬或氟维司群的研究中，拉索昔芬联合方案显示出原发性肿瘤生长的更大减少。结果显示，拉索昔芬可破坏ER-αY537S配体结合结构域的活性构象。
雌激素受体包括雌激素受体α和雌激素受体β两种亚型，其中雌激素受体α蛋白由ESR1基因编码，与乳腺癌的发生、发展密切相关。ESR1突变在未接受过治疗的原发乳腺癌患者中十分少见，突变率仅为3%，但在晚期乳腺癌患者尤其是曾接受过芳香酶抑制药治疗的患者中ESR1突变比例升高，3期临床研究PALOMA3中，ESR1突变率在既往内分泌治疗进展的患者和曾接受过芳香酶抑制药治疗的患者中分别为25%和29%。SoFFA研究中，ESR1突变率在芳香酶抑制药治疗敏感的患者中约为39%。
参考：汝爱一生
