乳腺癌为女性常见癌症，靶向疗法是治疗乳腺癌的常见手段。目前，针对乳腺癌的治疗靶点主要包括HER2，VEGF，EGFR，PARP，mTOR等。

20％～30％的乳腺癌患者HER2过表达。抗HER2靶向药物主要包括单克隆抗体（如曲妥珠单抗）、小分子TKI（如拉帕替尼）和单抗与化疗药物的偶联体。

今天，我们主要为大家介绍一下TKIs类药物。

TKIs是什么？

TKIs作为一种小分子靶向药物，其作用机制主要是通过与细胞内三磷酸腺苷（ATP）同源结构竞争性结合表皮生长因子受体（EGFR）家族的结合域，来阻断HER-2下游信号的传导，抑制磷酸化，以抑制癌细胞的增殖并促进细胞凋亡。

因其与单克隆抗体类药物的作用机制不同，部分接受单克隆抗体类靶向治疗后耐药的病人对TKIs类药物仍可能具有敏感性，同时HER-2阳性乳腺癌出现脑转移的比例相对较高，TKIs类药物作为小分子药物，能够通过血脑屏障，可能对中枢神经系统转移的病人起效，同时作为口服药物，且心脏毒性较小，在临床应用中也有一些潜在优势。

目前TKIs类药物的主要适应证为HER-2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单克隆抗体治疗失败后的抗HER-2治疗及部分完成曲妥珠单克隆抗体1年辅助治疗后的强化治疗。

TKIs类药物有哪些？

目前获批的TKIs类药物主要有拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼等。

1 拉帕替尼（Lapatinib）

拉帕替尼可同时作用于EGFR和HER2两个靶点，对HER2过表达的乳腺癌细胞系具有明显的生长抑制作用，对于一线应用曲妥珠单抗后病情仍有进展的患者尤其适用。此外，拉帕替尼能透过血脑屏障，这一优势也为脑转移患者提供了新的治疗选择。

中国乳腺癌诊疗指南推荐拉帕替尼联合卡培他滨作为抗HER2二线治疗的I级方案。David等进行的一项Ⅲ期临床研究数据支持拉帕替尼联合卡培他滨作为曲妥珠单抗耐药的HER2+复发转移性乳腺癌患者的二线治疗。

指南中曲妥珠联合拉帕替尼仅作为Ⅲ级推荐方案，然而 NeoALTTOⅢ 期临床试验却发现拉帕替尼与曲妥珠单抗联用可获得明显优于单用拉帕替尼的叠加效果，可见该方案也值得临床推广应用。

2 奈拉替尼（Neratinib）

奈拉替尼是另一种不可逆的HER抑制剂，能抑制HER-1、HER-2、HER-4，还可以阻断下游PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/ERK信号通路的传导，奈拉替尼同样具有潜在的改善曲妥珠单克隆抗体耐药的作用。

2017年美国FDA批准奈拉替尼用于HER-2阳性早期乳腺癌的强化辅助治疗，目前国内指南也推荐对于已完成曲妥珠单克隆抗体治疗且存在复发风险的HER-2阳性乳腺癌病人，可考虑序贯奈拉替尼治疗1年。

在晚期乳腺癌的治疗中，多项研究显示，奈拉替尼可延缓脑转移的发生，以及降低脑转移的复发，使得奈拉替尼获批成为晚期多线治疗失败后的新选择。

3 吡咯替尼（Pyrotinib）

吡咯替尼是我国原研的小分子不可逆的TKIs类药物，其作用机制类似于奈拉替尼，目前已在我国批准上市。

PHENIX研究结果显示，在紫杉类和曲妥珠单克隆抗体治疗失败的病人，吡咯替尼联合卡培他滨较单用卡培他滨显著提升了无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），同时，卡培他滨单药组在疾病进展后序贯使用吡咯替尼，仍可以获益。

PHOEBE研究结果也显示，吡咯替尼联合卡培他滨优于拉帕替尼联合卡培他滨。因此，我国指南优先推荐吡咯替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单克隆抗体治疗失败的病人。

4 图卡替尼（Tucatinib）

图卡替尼是近期被FDA批准上市的新型抗HER-2小分子靶向药物。不同于上述3种TKIs类药物，图卡替尼的作用机制具有高选择性，它仅阻断HER-2而不阻断EGFR，因此，导致皮疹等不良反应相比上述3种药物更少，表现出更好的耐受性。

图卡替尼目前用于联合曲妥珠单克隆抗体和卡培他滨治疗局部晚期无法切除或转移性HER-2阳性至少经3种抗HER-2治疗的乳腺癌病人，引人瞩目的还有图卡替尼对于HER-2阳性乳腺癌脑转移的有效作用。

目前多项研究表明，图卡替尼显示了非常令人期待的应用前景，尤其是针对患有脑转移的HER-2阳性转移性乳腺癌病人，图卡替尼联合用药有望成为新的用药标准。

随着乳腺癌治疗的快速发展，肿瘤医学正向个体化、精准治疗的方向转变。靶向药物通过检测基因靶点制订个体化治疗方案，较传统化疗疗效好、安全性高，已成为近年来肿瘤医学的研究热点。也期待着未来能有更多的新药上市满足不同患者的用药需求。

图片来源：摄图网

参考资料

[1]王阳,屈翔.HER-2阳性乳腺癌靶向治疗进展[J].中国实用外科杂志,2021,41(11):1304-1308.

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[3]李欣怡,王皓,曾晨欣,李俐.乳腺癌的分子靶向药物治疗研究进展[J].肿瘤药学,2020,10(03):257-263.