近日，美国克利夫兰医学中心开启了一项新型试验，旨在通过接种疫苗预防三阴性乳腺癌的发生。
目前正在招募已经罹患早期三阴性乳腺癌患者，确定疫苗最大耐受剂量以及监测患者的免疫反应。后续还将纳入患乳腺癌风险高的健康女性。
三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌类型的12%-15%，缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER-2）的表达，这种类型的乳腺癌一般进展速度快且更难治疗，因为它对激素类药物（例如他莫昔芬）或抗Her2药物(例如曲妥珠）没有反应，有更高的死亡率和复发率。如果能通过接种疫苗的方式预防三阴性乳腺癌的复发甚至发生，将造福众多女性。
01 试验内容
该疫苗I期试验将初步招募18-24名在过去3年内完成早期三阴性乳腺癌治疗、目前无肿瘤残留但有高风险复发的受试者。他们将接受三次疫苗接种，每次间隔两周，研究人员将密切监测副作用和免疫反应，研究预计于2022年9月完成。
如果该剂量安全有效的，研究者会进一步招募健康但有乳腺癌患病风险且自愿接受相关措施以降低风险的参与者。这些受试者通常携带BRCA1或BRCA2基因突变，更容易患三阴性乳腺癌或任何其他类型的乳腺癌。
02 疫苗的作用机制
这项研究型的疫苗靶向的是一种乳腺特异性泌乳蛋白，叫做α-乳白蛋白。女性在哺乳期身体会分泌这种蛋白，随着女性年龄增长、哺乳结束，身体一般会停止分泌α-乳白蛋白，因此这种蛋白不会在正常的组织中出现。但是70%以上的三阴性乳腺癌中表达这种蛋白。而这款疫苗可以激活免疫系统，消灭表达α-乳白蛋白的癌细胞，有望在癌细胞长成一个成熟的肿瘤之前，将其扼杀在摇篮中。
早在2010年，克利夫兰的研究者已经通过临床前研究表明，激活免疫系统对抗α-乳白蛋白，可以安全有效地预防小鼠出现乳腺癌。研究还发现，仅单次接种就可预防小鼠乳腺肿瘤发生，而且还能抑制已有乳腺肿瘤的生长。这为该疫苗进入人体临床试验阶段奠定了基础。
03 革命性的治疗策略
迄今为止，针对乳腺癌的治疗研究主要集中在疾病出现后的发展阶段。而该乳腺癌疫苗的治疗策略创新之处在于，它是目前在研的唯一一款预防型癌症疫苗，它模仿了儿童疫苗接种的策略，旨在预防和根除该疾病。
Vincent Tuohy教授被采访时提出，“在肿瘤发展之前提供免疫可以阻滞肿瘤生长。然而，先前大多数癌症疫苗研究侧重于将疫苗当作治疗载体而不是预防工具。”免疫疗法黄金时代的到来，推动了肿瘤学领域基础研究的大量转化，为预防癌症提供更多可能。
04 首个乳腺癌疫苗的挑战
目前该疫苗还处在1期剂量探索研究阶段，其终点是评估是否对疫苗产生免疫反应。1期试验的意义在于，得到疫苗应用于人体的第一手经验。但距离得到抗癌效果的结论还为时尚早。
目前挑战在于：
制剂包含尚未有用于人体临床试验的疫苗靶点和佐剂，无法预计可能导致的不良事件；
对于预防性使用标准，研究人员尚未达成统一；
疫苗只能应用于处在特定时期的特定人群——停止且无计划哺乳和绝经后人群。
05 其他在研乳腺癌疫苗
GP2疫苗是一款针对HER2阳性乳腺癌的疫苗，参与该试验的患者均接受过手术和曲妥珠单抗治疗，研究人员对这95名患者进行了5年的随访，获得了意想不到的效果：无病生存率为100％，乳腺癌复发率为0％，没有发现有严重不良事件，局部皮肤试验和其他免疫试验显示它的耐受性很好。目前研究者已经开启了GP2疫苗的III期临床试验，将有更多HER2阳性患者被纳入研究中，并且研究者们还在尝试考虑曲妥珠单抗+疫苗的联合疗法希望对于HER2低表达（+/++）患者也能有所作用。
NeuVax（nelipepimut-S，NPS，前称E75）是美国研发的乳腺癌HER-2蛋白疫苗。之前的相关研究结果表示：NeuVax与免疫佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合应用时，能够引起强大的抗HER2免疫应答，改善HER-2阳性乳腺癌患者的总生存率，且耐受性良好，不良反应轻微。因此，FDA授予NeuVax用于接受标准护理治疗的HER2表达为低至中等水平（HER2 1+或2+）早期乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）患者的快速通道资格。目前，NeuVax正开展III期研究，评估NeuVax疫苗联合曲妥珠单抗、GM-CSF单药疗法作为维持疗法，用于三阴性乳腺癌患者在接受标准护理治疗后进行辅助治疗。
杜克大学的VRP-HER2疫苗，使用中性的病毒载体携带针对HER2蛋白的基因信息。一旦进入人体，疫苗就会瞄准癌细胞中的HER2蛋白，从而激发免疫系统对癌症发起攻击。目前研究人员正在启动II期临床试验 (NCT03632941) 将VRP-HER2与抗PD-1结合，在晚期HER2+中进行试验。
尽管癌症疫苗的研发道路依旧漫长，但随着医学技术发展，未来会探索出更有效的新抗原和免疫治疗以及和其他疗法协同试验的策略，更细致的个体化治疗方案会协助我们战胜癌症。
