美国FDA于2022年8月5日，批准了ADC药物Enhertu (fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki，DS-8201）通过静脉输液的方式治疗无法切除或转移性HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者。这是首个获批针对HER2低表达乳腺癌亚型患者的疗法，划时代的乳腺癌新药Enhertu，让HER2低表达进入分类新时代。

据估计，2022年美国将诊断出290,560例乳腺癌病例。根据肿瘤的HER2蛋白表达量，乳腺癌患者被分为"HER2阳性"和"HER2阴性"两大类。大约15%-20%为HER2阳性，80%为HER2阴性。80%的HER2阴性患者里，25%是完全没有HER2蛋白，被称为HER2不表达，而另外55%-60%为"HER2低表达"乳腺癌患者。

"HER2阳性"患者可以从HER2靶向药中获益，而"HER2低表达"的患者用了HER2靶向药效果并不好，和完全没有HER2蛋白的患者差不多，基本没获益。

T-Dxd是由一种由靶向HER2的单克隆抗体组成，可将高浓度的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂直接输送到表面带有HER2的癌细胞中。这也就代表着，"HER2低表达"乳腺癌患者可以从中获益了。

2022年ASCO大会上，新药Enhertu（T-DXd）的出现，不仅让我们转移性乳腺癌患者看到了治疗疾病的新希望，更是让直接开启了HER2低表达乳腺癌精准治疗的新时代，HER2表达将被重新分类：HER2阳性、HER2低表达以及HER2阴性。

ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向，现在，全球ADC药物的临床试验也火热进行中。当然，HER2是ADC药物研究最多的靶点，此外还有CD22，DNA拓扑异构酶1（DNA TOP1），TROP-2等，涉及到的肿瘤除了乳腺癌外，也还有卵巢癌、非小细胞肺癌和胰腺癌、胃癌等。

我们为什么说Enhertu(T-DXd)的出现让转移性乳腺癌进入HER2分类的新时代？这是因为新型的ADC药物Enhertu (T-DXd)的出现，让HER2低表达的转移性乳腺癌患者无进展生存期较此前的治疗方式翻了一倍，因此，对于这个新的乳腺癌亚群（HER2低表达），其治疗方式开启了精准治疗的时代，也重新定义了大部分转移性乳腺癌的治疗方式。

临床上，HER2检测是乳腺癌治疗和预后的关键指标，通常分为HER2阳性（占15%，可获益于HER2靶向治疗）和HER2阴性（占85%，无法获益于HER2靶向治疗）。

对于HER2阳性的乳腺癌患者，靶向药物，如曲妥珠单抗可以使其获益，但临床上仅有15%的患者可用。如果有HER2的靶向治疗可对HER2低表达的患者有效，那抗HER2获益人群治疗有望增加到60%-70%。

所以Enhertu(T-DXd)的出现是有划时代的意义，为HER2阳性转移性乳腺癌患者提供了一种新的治疗选择。

关于Enhertu

在此之前，2022年5月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准fam-trastuzumab deruxtecan nxki（DS-8201，T-DXd）用于不可切除或转移性HER2阳性成年乳腺癌患者，患者于既往全身治疗中曾接受抗HER2治疗，或于新辅助治疗或辅助治疗中接受抗HER2治疗并在治疗期间或治疗完成后6个月内发生疾病复发。2019年，Enhertu获得FDA加速批准，用于在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性、不可切除性或转移性乳腺癌成人患者。

Enhertu (T-DXd)是一种靶向HER2的抗体药物偶联物，也就是俗称的ADC，这是一种新型药物结合了抗体的靶向性和小分子药物的细胞毒作用。ADC药物进入体内后，通过单抗的导向作用与靶细胞表面的抗原结合，进入靶细胞内，然后通过化学或酶促作用释放小分子药物而杀灭靶细胞。ADC药物通常包含三个部分：高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接头和高效的小分子细胞毒药物。

截至目前，全球范围内已有14款ADC药物获批用于临床治疗，包括血液系统肿瘤和实体瘤领域，其中，我国有4款ADC药物获批使用，恩美曲妥珠单抗（HER2，T-DM1），维布妥昔单抗（CD30），维迪西妥单抗（HER2，RC48）和戈沙妥珠单抗（TROP2）。

DESTINY-Breast01的结果，用于评估Enhertu作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除行和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。研究的主要疗效结果基于RECIST v.1.1盲法独立中央审查，评估无进展生存期（PFS）。结果显示，T-DXd组未达到中位PFS（95%CI：18.5，无法评估），T-DM1组中位PFS为6.8个月（95%CI：5.6，8.2），HR为0.28（95%CI：0.22，0.37；p<0.0001）。在进行PFS分析时，16%的患者死亡，由于数据成熟度的关系，OS暂未分析。对于具有基线可测量病灶的患者，T-DXd组的ORR为82.7%（95%CI：77.4%，87.2%），T-DM1组的ORR为36.1%（95%CI：30.0，42.5）。

此外，Enhertu的获批准也基于III期试验DESTINY-Breast03的积极结果，该试验显示与恩美曲妥珠单抗 (T-DM1) 相比，Enhertu（T-DXd）在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的 HER2 阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，将疾病进展或死亡风险降低72%(风险比[HR] 0.28；95%置信区间[CI]0.22-0.37；p<0.0001) 。来自 DESTINY-Breast03的数据不仅证实DESTINY-Breast01的结果，而且展示在HER2阳性转移性乳腺癌的更早期阶段，T-DXd与T-DM1相比在延长无进展生存方面的优势。

DESTINY-Breast04的III期试验，在亚洲、欧洲和北美招募了557名"HER2低表达"乳腺癌患者。参与者被随机分配，接受T-DXd或者标准化疗药物。根据数据显示，与标准单药化疗相比，T-DXd中位无进展生存期提高了4.8个月（5.4个月 vs 10.1个月 ），T-DXd中位总生存期提高了6.6个月（17.5个月 vs 23.9个月 ）。T-DXd治疗相关的不良事件也更少。相关的副作用或不良事件相似，就是肺毒性。临床试验表明，与使用标准化疗相比，使用T-DXd靶向HER2低表达乳腺癌是一种更有效的方法。