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● 采用抗体偶联药物戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）治疗的三阴性乳腺癌细胞可能通过改变抗体的靶点和细胞毒性载体的靶点，对这种强效药产生耐药性。

● 研究结果表明，揭示这一机制将为克服戈沙妥珠单抗耐药性找到方法。

麻省总院（MGH）的研究人员首次发现一种高度侵袭性的乳腺癌是如何逃避强效的药物治疗的，研究结果发表在美国癌症研究协会的杂志《Cancer Discovery》上。这一发现可能有助于改善转移性三阴性乳腺癌患者的治疗，并最终延长患者的生存期。

三阴性乳腺癌（TNBC）是最难治的一种乳腺癌，因为它缺乏雌激素、孕激素和生长因子HER2受体或“对接位点”，有效的癌症治疗药物都以这三种激素为靶点。标准的化疗方案对TNBC的疗效不佳，而且患有转移性三阴乳腺癌（已经扩散到身体其他部位）的患者预后非常差，生存期也很短。

但正如麻省总院癌症中心Aditya Bardia博士及其同事此前报道的那样，在一项大型临床试验中，转移性TNBC患者使用戈沙妥珠单抗 （SG；商品名Trodelvy）治疗，其生存期几乎是单纯化疗患者的两倍。

SG是一种抗体偶联药物，由一种抗体和一种被称为SN-38（拓扑异构酶I抑制剂）的抗癌化合物组成，该抗体以存在于大多数乳腺癌细胞表面的Trop2受体为靶点。SG专门寻找乳腺癌细胞，并释放SN-38作为其毒性的“有效载荷”。

然而，一些转移性TNBC患者要么不能从SG治疗中获益，要么最初对治疗有反应，但随后产生耐药性。

现在，Bardia与麻省总院癌症中心乳腺肿瘤内科Leif Ellisen博士及其同事报告称，他们首次在TNBC细胞基因组中发现了两个不同的变异，这些变异使三阴性乳腺癌患者对这种抗体偶联药物产生耐药性。

“我们开展了一项研究，以了解这种获得性耐药机制。”Ellisen说。

“就原发性耐药而言，数据支持之前的研究，这些研究表明，Trop2完全缺失可能是原发性耐药的一个重要预测因素。但这项研究真正与众不同的地方在于获得性耐药。”他说。

他们研究了治疗前和疾病进展后采集的组织样本的基因图谱，他们在一位患者的多个转移灶中发现了不同的耐药分子机制，该患者最初对于SG反应强烈，但最后疾病出现进展，并死于该病。

“所有的耐药机制都是由转移性肿瘤细胞的基因变异驱动的，而原发肿瘤中并没有这样的变异。值得注意的是，在一部分转移灶中，有抗体的Trop2靶点的突变，而在另一部分转移灶中，有细胞毒性[细胞杀伤]载体的靶点的突变。”Ellisen说。

Bardia补充说:“这是首个阐述戈沙妥珠单抗获得性耐药机制的报告。该研究结果对指导乳腺癌患者的偶联抗体测序具有潜在的临床意义。”

原文链接：

https://www.massgeneral.org/news/press-release/researchers-identify-mechanisms-of-resistance-to-drug-for-triple-negative-breast-cancer