在一项临床试验中,一名患乳腺癌23年、接受了12种不同疗法的女性对一种新型癌症疫苗产生了戏剧性的反应。
最近6个月的随访显示无新发或复发疾病的迹象,影像显示左肾上腺远端以及其他部位的巨大转移灶消退。
胸骨中留有一小块残存高代谢灶,但这被认为与疤痕组织有关。
患者Stephanie Gangi告诉Medscape医学新闻,在参加这项新型癌症疫苗的试验之前,她“身心疲惫”。她被诊断出患有激素阳性乳腺癌,这种疾病的治疗进展很快,这意味着,每当一种治疗失败,“都有另外一种疗法可以尝试,这很好,让我坚持到现在。”
“但我承认,在66岁的时候,经过20多年的癌症治疗,我已经筋疲力尽了。”
Gangi是一位居住在纽约的诗人、散文家和科幻作家,她说她对癌症疫苗“谨慎乐观”,但“我主要的想法是想避免化疗”。
“我签约并不是想获得好的结果,只是想得到可能阻止化疗的东西。到目前为止,对我最大的影响是,十多年来,我第一次不用服用任何药物。这真的很神奇……而且这意味着没有副作用,”她说。
刚刚过去的7月,Gangi停止了疫苗治疗,过了3个多月后,她仍然对这个事实感到“困惑”:她的癌症已经消退了。“我患乳腺癌已经很长时间了,你不可能打个响指就没事了。”
尽管她在试验结束后进行的两次扫描结果“令人震惊”,但她强调,这并不是“治愈”,而是“多年来第一次清除肿瘤”。
她说:“癌症很狡猾,很阴险,它会想方设法避开各种治疗。”尽管如此,她还是表示自己“很高兴,充满希望,当然,我的家人也很激动。”
Gangi被归类为对癌症疫苗有部分反应的患者,她是纽约市西奈山伊坎医学院进行的1/2期小型试验中的几个患者之一。另一名患者也有部分反应,一名患者有完全反应。
然而,有6例患者疾病发生了进展,1例病情稳定。
这些结果来自对试验中10例患者的中期分析,显示30%的有效率。研究结果在11月10日举行的癌症免疫治疗学会第37届年会上发布。
正在测试的疫苗结合了局部低剂量放疗、小分子Flt3L(刺激树突细胞)和静脉注射poly-ICLC(一种免疫刺激因子)与PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Keytruda)。
首席作者、西奈山内科(血液和肿瘤内科)教授Thomas Marron告诉Medscape医学新闻说,结果是,我们不是在实验室制造疫苗并使用它,“实际上我们是在人体内配制疫苗。”
他说:“人们没有意识到的是,许多肿瘤部位含有大量的死亡肿瘤,因为它们生长得太快,而且很随意。”这意味着免疫系统可以被招募来识别死亡的肿瘤,并“吞噬已经存在的死亡肿瘤”。他补充说。
Marron说,希望免疫系统不仅能杀死“注射的肿瘤,还能杀死身体其他部位的肿瘤”。“所以你基本上是在利用你自身的免疫系统和开关,为患者接种疫苗,对抗癌症。”
试验中另一位对疫苗有完全反应的患者是William Morrison,他患有非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
Morrison在2017年被确诊,当时他参加了这种新型疫苗治疗方案早期版本的一期试验。“基本上,他们没有得到他们希望的结果,而我仍然患有淋巴瘤。”他说。2018年,他的惰性滤泡性淋巴瘤转变为侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤,Morrison为此接受了6个周期的化疗。这使他的病情得到缓解,清除了他的淋巴瘤。
“但这种缓解可能持续了一年多一点,”他说。
他的癌症复发了,就在那时,他得到了参加西奈山临床试验的机会。治疗结束时,“一切都清楚了。”
“我每6个月就要做一次PET扫描,前几周我刚刚做了一次扫描,一切都很好……我很高兴。我很幸运。”
他说:“最近这次治疗创造了奇迹,前几天当他们告诉我这个好消息时,我感觉如释重负。”
Morrison还说,他在接受疫苗治疗期间没有经历任何严重的不良事件。“除了一些小毛病外,我的耐受性非常好。”他说。
相比之下,Gangi说她在治疗后的头几天就出现了“强烈的”流感样症状,并持续了几天。
需要改善缓解率
目前的试验30%的患者得到了缓解,“这很好,但我们希望达到100%,”Marron说。
他说:“现在我们在实验室里做的是将此作为一次机会,研究这三个得到缓解的人有何特别之处,以及其他七个人为什么没有得到改善,我们有一些初步数据,目前我们正在进行分析。”
“我们看到,这些患者对Ft3L的反应尤其强烈,这可能表明,也许我们需要一种更好的Ft3L,或者我们可以考虑其他使用这种疫苗的方法。”
“大多数转到我这里来的患者都是走投无路的人……这通常意味着她们已经接受了多种不同类型的化疗。”Marron评论道。例如,Gangi已经经历了12种不同的化疗方案。
化疗会抑制免疫系统,但不仅如此,对于所有其他减少治疗副作用(例如恶心和过敏反应)的治疗也有影响。Marron解释道。
“我见到的患者,她们的免疫系统通常不是处于最佳状态。所以有望改善癌症治疗反应的另一种方式是在治疗中更早地使用这种疫苗,在一线或二线治疗中就给患者接种疫苗。”
高级作者、西奈山Tisch癌症研究所淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua Brody补充说,将疫苗纳入早期治疗“可能很容易”。
他告诉Medscape医学新闻,免疫疗法和放射疗法都是“标准”疗法,关键是“将多种治疗联合起来,但不会产生累积毒性。”
“你不能只是化疗一+化疗二,因为它们有一些相同的毒性,但令人高兴的是,这种疗法是相对安全的。”
Brody说:“因此,理论上,一旦我们能得到更多的原理验证,将其纳入早期的治疗是相当容易的。”
Ann W. Silk博士在接受采访时表示,研究结果“特别令人印象深刻,因为我们知道抗PD-1+放射治疗对激素阳性的乳腺癌或淋巴瘤不起作用”。
Silk是丹娜法伯癌症研究所的肿瘤医生,也是哈佛医学院的医学助理教授,她告诉Medscape医学新闻,这种疫苗的一个优点是它“不受限于某种抗原的数量,也不依赖于算法。”
“我希望看到更多关于激素阳性转移性乳腺癌患者的数据,我会在激素治疗失效后,但在化疗之前,使用这种方法。”她补充说。
Silk还表示,这种方法的安全性“看起来相当不错,我认为与化疗相比,这种方法会给患者带来更好的生活质量。”
试验细节和结果
西奈山医学院的研究人员此前开发了一种个体化基因癌症疫苗PGV-001,该疫苗在一项1期试验中显示了光明的前景,该试验纳入了13例实体瘤或多发性骨髓瘤患者,这些患者在手术或自体干细胞移植后有很高的复发风险。
接下来,他们将致力于进一步发展这一理念——将肿瘤转化为自身的疫苗,这涉及到通过联合Ft3L、低剂量放疗和poly-ICLC,诱导惰性NHL的抗肿瘤反应,后者通常对检查点阻断疗法反应较差。
下一个一期试验表明这种方法是可行的,但临床前建模表明,添加PD-1阻断剂可以提高治愈率。因此,研究人员开展了当前的试验,招募了10名患有惰性NHL、转移性乳腺癌或头颈部鳞癌(HNSCC)的患者。
患者在第1天和第2天给予局部放疗,在第9天对同一肿瘤给予Ft3L治疗,随后在6周内静脉注射8次poly-ICLC。第23天,他们接受了首剂帕博利珠单抗治疗(共8剂)。
Marron解释说,放射疗法通过“杀死一些肿瘤细胞”来增加免疫系统所需的死亡物质的数量,并补充说:“我们并不是试图用放射疗法消灭整个肿瘤……它只是启动了释放更多死亡物质的过程。”
他解释说,Ft3L是一种模拟树突细胞的人体生长因子,“我总是说树突细胞是免疫系统的教授细胞”,因为它们告诉人体“谁是好人,谁是坏人”。
Marron说,poly-ICLC“基本上就像一个假病毒”,因为它“激活了肿瘤附近那些吸收了肿瘤抗原的免疫细胞”,所以它们“告诉免疫系统有坏人”。
最后,帕博利珠单抗的作用是“给免疫系统踩刹车”,和“给车轮上润滑油”,他补充说,尽管它并不是对所有患者或所有类型的肿瘤都有效,包括惰性NHL。
本试验计划分两期进行。一期试验纳入6例患者,评估该方法的安全性;二期试验遵循Simon的两阶段设计,目的是招募每种肿瘤类型的7例患者,如果他们显示病情缓解,然后再招募12例患者。
在SITC会议上发布的当前中期分析主要评估2期试验中的前10例患者,他们在2019年4月至2022年7月期间入组。其中包括6例转移性乳腺癌患者,3例惰性NHL患者,1例HNSCC患者,所有患者都完成了首次疾病缓解的评估。
所有患者都经历了治疗相关的不良事件,主要包括低级别注射部位反应和与poly-ICLC注射相关的流感样症状。
一例患者出现了3级帕博利珠单抗相关结肠炎,另一例患者在注射poly-ICLC 后出现了可自行缓解的3级发热。
原文链接:
https://www.medscape.com/viewarticle/984217#vp_4