抗体-药物偶联物（ADC）是一类靶向特定癌细胞的强效生物技术药物，可提高治疗指数。目前获批的用于乳腺癌免疫治疗的三种ADC是恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗和戈沙妥珠单抗。

这些ADC在乳腺癌的治疗中发挥了什么作用？有五件事你需要知道。

1. 恩美曲妥珠单抗(T-DM1)于2013年获批，是首个获批治疗HER2阳性乳腺癌的ADC。

T-DM1有多种作用机制，融合了曲妥珠单抗和emtansine的抗肿瘤作用，emtansine是一种抗微管药物，溶酶体降解人表皮生长因子受体2(HER2) -T-DM1复合体后，在靶细胞内释放。T-DM1的细胞毒性作用可能因患者而异，取决于该药物在肿瘤细胞内的浓度：细胞内高浓度的DM1会导致细胞快速凋亡，而低浓度的T-DM1则与治疗反应不佳相关。

2. 第二种ADC德曲妥珠单抗(T-DXd)于2020年获批用于HER2低表达转移性乳腺癌。

DESTINY-Breast03是一项三期、多中心、开放标签随机试验，比较了T-DXd与T-DM1治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。试验纳入了524例患者，接受T-DXd的患者，75.8%在第12个月时无疾病进展，而接受T-DM1的患者为34.1%(全因疾病进展或死亡的比值比[HR]，0.28；P < 0.001)。生存率方面，T-DXd组94.1%患者在第12个月仍存活，T-DM1组为85.9%(死亡HR, 0.55；未达到预定的显著性边界)。79.7%接受T-DXd的患者和34.2%接受T-DM1的患者实现了完全或部分缓解。T-DXd组治疗相关不良事件发生率(任何级别)为98.1%，T-DM1组为86.6%；药物相关不良事件(3级和4级)发生率分别为45.1%和39.8%。在接受T-DXd的患者中，10.5%发生了与药物相关的间质性肺病或肺炎（级别< 4)，而在接受T-DM1的患者中，这一比例为1.9%。

3.DESTINY-Breast04试验结果确立T-DXd为HER2低表达转移性乳腺癌患者的新的标准治疗方法。

在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，根据DESTINY-Breast04随机三期试验的结果，T-DXd被推荐为HER2低表达转移性乳腺癌患者的新的标准治疗方法。在纳入557例患者的试验中，与标准单药化疗相比，T-DXd将接受过多种药物治疗患者的中位无进展生存期(PFS)提高了4.8个月，中位总生存期(OS)提高了6.6个月。DESTINY-Breast04试验的患者之前都接受过一种或二种药物的化疗，那些内分泌受体阳性的患者对内分泌治疗不敏感。在18.4个月的中位随访期内，T-DXd组的疾病进展或死亡风险降低了50% (PFS, 9.9个月vs 5.1个月，HR,0.50；P < 0.0001)，死亡风险降低36%(中位OS, 23.4 vs 16.8个月；HR，0.64；P = 0.0010)。DESTINY-Breast04的研究人员指出:“在T-DXd与HER2结合并内化后，膜透性拓扑异构酶I抑制剂从单克隆抗体中释放出来，造成DNA严重损伤，从而杀死了靶向的肿瘤细胞和邻近的肿瘤细胞。”

关于治疗造成的突发不良反应(≥3级)，T-DXd组和化疗组的总体安全性相似。与化疗组相比，T-DXd组患者左心室功能不全(4.6% vs 0.0%)和间质性肺疾病或肺炎(12.1% vs 0.6%)发生率较高。接受T-DXd治疗的患者中有3例死于间质性肺疾病或肺炎。

4. TROPiC-02三期试验评估了戈沙妥珠单抗治疗转移性三阴乳腺癌MBC的疗效。

戈沙妥珠单抗是一种靶向人滋养层细胞表面抗原2 (Trop-2)的ADC，大多数乳腺癌中都有这种物质的表达。它通过一个专有的可裂解连接子与SN-38(一种拓扑异构酶I抑制剂)耦合。tropic-02三期研究证明在既往接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和中位三线化疗的激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者中，戈沙妥珠单抗较化疗显著改善了PFS。该研究纳入了543例患者，研究结果2022年ASCO会议上发布。戈沙妥珠单抗组的中位PFS为5.5个月，化疗组为4.0个月(HR, 0.66；P = 0.0003)。戈沙妥珠单抗的主要不良事件包括中性粒细胞减少、腹泻和恶心。在研究中，戈沙妥珠单抗和化疗组的治疗相关不良事件(级别≥3)为中性粒细胞减少(51% vs 38%)和腹泻(9% vs 1%)。

5. ASCENT试验发现，戈沙妥珠单抗较单药化疗显著延长了三阴转移性乳腺癌患者的PFS和OS。

ASCENT 3期试验纳入了468例无脑转移的三阴性乳腺癌患者(中位年龄54岁)，比较了戈沙妥珠单抗与单药化疗的疗效。患者被随机分配接受戈沙妥珠单抗(235例)或化疗(233例)。所有患者都曾接受过紫杉烷类药物治疗。戈沙妥珠单抗组的中位PFS为5.6个月，在化疗组为1.7个月(疾病进展或死亡的HR, 0.41；P < 0.001)。戈沙妥珠单抗组的中位OS为12.1个月，化疗组为6.7个月(死亡HR, 0.48；P < 0.001)。戈沙妥珠单抗组的客观缓解率达35%，而化疗组为5%。戈沙妥珠单抗组 vs 化疗组分别观察到下列不良事件(级别≥3)：中性粒细胞减少(51% vs 33%)，白细胞减少(10% vs 5%)，腹泻(10% vs < 1%)，贫血(8% vs 5%)，粒细胞减少性发热(6% vs 2%)。每组均有3例不良事件相关的死亡；但无一例死亡被认为与戈沙妥珠单抗相关。

原文链接：

https://www.medscape.com/viewarticle/983491?src=dpcs#vp_2