CDK4/6抑制剂：百尺竿头，更进一步
CDK4/6抑制剂，不论是Palbociclib、Ribociclib或Abemaciclib，在晚期激素受体阳性乳腺癌的一线和二线治疗中均可显著改善PFS， 随着随访时间的延长，各研究也观察到了OS的结果。
MONALEESA-7研究比较了既往未接受针对晚期的内分泌治疗或接受过≤1线化疗，绝经前/围绝经期的女性乳腺癌患者，Ribociclib或安慰剂联合非甾体AI/他莫昔芬+戈舍瑞林， 2019年ASCO上公布，Ribociclib vs 安慰剂组：未达到 vs 40.9个月，HR＝0.712，P＝0.010，P值跨过了预设的边界值，具有显著性差异。
MONALEESA-3研究探索氟维司群±Ribociclib二线内分泌治疗的研究，继 2018年ASCO大会报道Ribociclib和氟维司群联合组的PFS从12.8个月提高到了20.5个月（P＝0.000），首次随访时OS的结果尚未成熟。在2019年的ESMO大会上报道了随访39.4个月后OS结果安慰剂组OS为40个月，Ribociclib组OS尚未达到，HR＝ 0.724，P＝0.005，P值跨过了预设优效边界（P＜0.011)。
MONARCH-2研究比较了 Abemaciclib联合氟维司群或安慰剂联合氟维司群进行二线内分泌治疗，2017ASCO大会报道了 Abemaciclib联合氟维司群对比氟维司群可以显著延长PFS（16.4个月 vs 9.3个月，P＜0.000）。2019年ESMO大会上公布了OS的结果，Abemaciclib联合氟维司群的OS为46.7个月显著高于安慰剂组37.3个月，HR = 0.757，p=0.0137。
多项临床研究的一致结果表明，充分证明了CDK4/6抑制剂联合治疗的疗效在晚期HR+HER2-显著优于单独内分泌治疗。CDK4/6抑制剂联合治疗的疗效显著，有非常好的有效率和生存获益，与化疗相比又如何？
Young-PEARL（KCSG BR 1510）研究是一项前瞻性多中心开放性II期研究，HR+/HER2-的绝经前MBC患者中，对比了哌柏西利＋GnRH激动剂＋依西美坦与卡培他滨单药的疗效。2019年的ESMO大会公布了最新的结果，中位随访17个月，Palbocilib＋依西美坦（exemestane，EXE）组为20.1个月显著高于卡培他滨组14.4个月，HR = 0.469，p=0.0469。而且客观缓解率Palbocilib＋EXE组37%也与卡培他滨组35%无显著差异。
2019年SABCS大会上报告了结果GEICAM/2013-02研究的结果，该研究对比了HR＋HER2阴性AI治疗复发的患者，氟维司群联合Palbocilib治疗（FUL+PAL）或者卡培他滨单药治疗（X）的PFS。中位随访13.47个月，FUL+PAL组的PFS是7.5个月与比卡培他滨组10.0个月无显著差异P＝0.537。客观缓解率二者也无显著差异（FUL+PAL组27% vs 卡培他滨组33%）。
CDK4/6抑制剂联合治疗在HR＋HER2－复发转移性乳腺癌治疗效果的显著进步，是首选内分泌治疗的患者进一步扩大，但目前对于如何进一步明确CDK4/6抑制剂的敏感人群和预测生物标志物对于患者的选择具有重要的意义。
HER2阳性复发转移性乳腺癌
曲妥珠单抗联合化疗基础上联合帕妥珠单抗一线治疗晚期乳腺癌能够显著延长患者PFS和OS。在2019年ASCO大会上公布了CLEOPATRA长期随访的结果，帕妥珠单抗单抗组中位生存达到57.1个月，显著高于曲妥珠单抗组 40.8个月（HR＝0.69）。而针对中国人群PUFFIN研究，显示帕妥珠单抗在中国人群的获益与全球人群一致，能够降低31%的疾病进展和死亡风险。因此帕妥珠单抗在2019年12月正式获批中国晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗适应症。
ADC药物：山重水复疑无路,柳暗花明又一村
靶向与化疗的偶联物，秉承两方优势，既能靶向HER2靶点，又能进行化疗杀伤。T-DM1晚期乳腺癌中获得HER2+后线治疗中取得PFS和OS获益。于2013年2月获得FDA批准T-DM1用于治疗之前接受过曲妥珠单抗和紫杉类化疗失败的HER2阳性乳腺癌患者。
Margetuximab是一个新的抗HER2抗体药物，对曲妥珠单抗的Fc段进行基因工程修饰，具有更强的免疫增强单克隆抗体。SOPHIA研究比较了Margetuximab联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗，入组患者既往接受过≥2次既往接受过抗HER2治疗的患者。主要终点是为PFS和OS。其中91%的患者接受过T-DM1。既2019年ASCO上公布的结果显示Margetuximab相对曲妥珠单抗能够显著延长PFS（5.8个月vs 4.9个月，HR＝0.76，P＝0.033）。在2019年的SABCS上公布其第二次分期结果，OS成熟度为70%，21.6个月 vs 19.8个月，HR＝0.89，P＝0.326，仍需要更长的随访时间。
Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）在曲妥珠单抗上耦联拓扑异构酶I抑制剂。II期研究DESTINY-Breast01探索了DS-8201在既往T-DM1经治患者的安全性和疗效。入组了184例HER2阳性晚期乳腺癌患者，中位接受治疗的线数为6线（2-27线），均接受过曲妥珠单抗和T-DM1治疗，65.8%的患者接受过帕妥珠单抗治疗。结果提示112例（60.9%）患者达到客观缓解，中位PFS为16.4个月，中位OS尚未达到。但间质性肺部疾病是重要的潜在风险，致死性（5级）间质性肺疾病的发生率为2.2%，未来DESTINY-Breast系列研究将探索其在后线治疗的疗效及安全性。
小分子TKI药物：千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金
PHENIX研究是在中国开展的一项多中心III期研究，比较了既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者吡咯替尼联合卡培他滨或安慰剂联合卡培他滨的疗效。在2019年ASCO大会上公布的PFS主要终点数据显示吡咯替尼相对于安慰剂可以显著延长患者PFS（11.1 vs 4.1个月，HR＝0.18，P＜0.001）。在安慰剂+卡培他滨组中，有71例患者在进展后接受吡咯替尼单药治疗，这些患者仍获得了38%的ORR和中位PFS 5.5个月的延长，提示吡咯替尼单药亦表现出了良好的抗肿瘤活性。无论有无脑转移患者PFS均显著获益。
III期国际多中心NALA研究比较了既往≥2线治疗的HER2阳性MBC患者奈拉替尼联合卡培他滨或拉帕替尼联合卡培他滨治疗。首次在2019年ASCO上公布的结果显示奈拉替尼对比拉帕替尼能够显著延长PFS（HR＝0.76，P＝0.0059）,预先设定的限制均值分析，PFS分别为8.8个月vs 6.6个月，P＝0.0003，OS结果24.0个月 vs 22.2个月，HR＝0.88，P＝0.2086，尚未达到统计学差异。
2019年SABCS上公布国际多中心III期研究HER2Climb的结果，410例既往接受过帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和T-DM1治疗的患者，同时纳入了47%的脑转移患者，2：1随机接受Tucatinib或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨，主要终点PFS。Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨能够显著延长中位PFS，从安慰剂组5.6个月延长到7.8个月（HR＝0.54，P＜0.000）；OS获得显著延长从17.4个个月延长到21.9个月（HR＝0.66，P＝0.005）（优效性边界P＝0.007）。脑转移患者的PFS也获得显著延长（7.6个月 vs 5.4个月，HR＝0.48，P＜0.000）。
HER2靶向治疗联合其他疗法：路漫漫其修远兮，吾将上下而求索
KATE2研究比较了既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者中二线应用T-DM1+Atezolizumab与T-DM1进行比较。结果显示T-DM1+Atezolizumab治疗在PD-L1阳性亚组OS未达统计学差异，但有获益趋势(HR＝0.60)。
而II期MONARCHER研究探讨了CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗+氟维司群用于曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌患者进行治疗，Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群中位PFS为8.32个月，对比C组曲妥珠单抗+化疗的中位PFS 5.69个月，显著提升了2.6个月。
B组Abemaciclib+曲妥珠单抗组相比C组曲妥珠单抗+化疗，中位PFS分别为5.65个月和5.69个月，两者无显著PFS获益。Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群治疗方案ORR 显著高于其他两组治疗方案，三组ORR分别为32.9%，13.9%和13.9%。对于三阳性患者，采用CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗具有取代传统抗HER2+化疗方案的潜力，值得进一步探索。
目前，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗仍是目前证据最为充足的晚期一线HER2阳性乳腺癌标准治疗，二线治疗中T-DM1有OS获益，认为是当前二线方案的优选，而后线TKI的发展，可选的药物包括吡咯替尼，拉帕替尼，奈拉替尼，Tucatinib等药物，尤其是对于脑转移的患者，有更好的疗效。而新的药物包括Margetuximab，DS8201再后线治疗中显示出良好的临床疗效，但仍需进一步的随访提供生存获益；抗HER2联合免疫和CDK4/6抑制剂仍需III期研究的验证。
三阴性乳腺癌
免疫治疗：长风破浪会有时，直挂云帆济沧海
三阴性乳腺癌缺乏明确的治疗靶点，治疗效果差。而三阴性乳腺免疫原性较强，为免疫治疗的发展带来更多的可能。
IMpassion 130研究首次报道了晚期三阴性乳腺癌，一线阿替利珠单抗组对比安慰剂组能显著延长患者的PFS，尤其是PD-L1+亚组PFS获益更加显著，而且OS获益显著。因此FDA加速审批了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1+三阴性乳腺癌的一线治疗。而进一步分子标志物探索性分析，对TILs、CD8+、gBRCA1/2突变、以及采用不同的抗体平台检测的分子标志物进行评估，结果显示仅有通过SP142评估免疫细胞的PD-L1表达是唯一被验证过的生物标志物，其他生物标志物均无法独立预测阿替利珠单抗的获益或与SP142的预测结果不一致。
2019年SABCS大会上公布了SAFIR02-IMMUNO研究结果，HER2阴性MBC化疗后CR/PR/SD序贯Duvalumab或化疗的维持治疗。Duvalumab对比化疗的维持治疗OS未达到显著性差异（21.7个月vs 17.9个月， P＝0.42），进一步亚组分析显示，TNBC亚组（21个月 vs 14个月，HR＝0.54，P＝0.034）和PD-L1亚组（26个月vs12个月，HR＝0.42，P＝0.055）获益更明显。另一项一项免疫治疗联合抗血管生成的NEWBEAT研究探索了Nivolumab联合紫杉醇和贝伐珠单抗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌，三阴性亚组PFS 8.1个月。
2019年ESMO上公布的KEYNOTE-119结果。一二线治疗进展后的三阴性晚期乳腺癌患者，帕博利珠单抗不优于医生选择的方案。
免疫治疗尽管显示出了很好的前景，但目前的治疗仍不尽人意，晚期一线的三阴性乳腺癌患者，应进行PD-L1（SP142）检测，PD-L1阳性的患者应接受阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇的治疗。但对于其他的联合治疗或方式仍没有明确的临床证据。
ADC药物：曲径通幽处，禅房花木深
Sacituzumab Govitecan-hziy属于ADC，是由靶向人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）的单抗，通过可裂解的连接物与拓扑异构酶I抑制剂SN-38S偶联。2019年发表于NEJM的一项研究对于至少接受过2种治疗的难治性的转移性三阴性乳腺癌，sacituzumab Govitecan-hziy治疗的缓解率可为33.3%，中位缓解持续时间为7.7个月，通过独立评审委员会判定的相应数值分别为34.3%和9.1个月。临床获益率为45.4%。中位PFS期为5.5个月，OS期为13.0个月。目前，ASCENT III期研究正在进一步探索sacituzumab Govitecan-hziy对于难治复发TNBC的疗效，结果值得期待。
回顾2019年晚期乳腺癌领域诊疗进展，相比早期乳腺癌以追求治愈为目标的治疗体系，晚期乳腺癌仍在不断探索延长生存的手段，新药尤其是新的靶向药物为晚期乳腺的治疗带来了新的希望。尤其是在HR+/HER2-、HER2+人群中，三阴性乳腺癌的治疗虽然进步较少，但免疫治疗也带来了新的曙光，这些新的治疗进展也令广大乳腺癌领域专家学者更有信心。期待更多的新药能够获批进入我国临床实践，更多的临床研究能在中国开展，为我国广大乳腺癌患者造福。
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作者：邵彬，北京肿瘤医院，乳腺肿瘤内科，副主任医师，副教授
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