疫苗，是训练免疫系统发现并摧毁病原体或细胞的药物。它是人类历史上具有突出贡献的发明之一。

为了预防各种传染病，我们一生中会接种各种疫苗，包括今天大规模接种以预防感染或发展成严重疾病的新冠疫苗。

近十年来，随着疫苗技术的不断发展，疫苗开发已不仅仅用于预防疾病，在实体瘤的免疫治疗中，肿瘤疫苗被认为是一种很有前途的治疗策略,它通过使用由基因突变产生的肿瘤抗原来激活特定的细胞毒性T淋巴细胞（CTL），以攻击肿瘤细胞。

目前，全球范围内开展的临床试验中大多数肿瘤疫苗都是通过肌肉或皮下注射进行接种，其中免疫刺激仅限于有限数量的引流淋巴结。由于抗原呈递细胞在肌肉组织和皮下的分布有限，因此需要使用佐剂来提高免疫原性。

相比之下，口服肿瘤疫苗具有更好的患者依从性和更低的应用成本。而且，它可以通过刺激肠道内的免疫细胞来激活人体的适应性免疫反应。肠道分布着机体70%-80%的免疫细胞，是人体最大的免疫器官。

因此，口服疫苗有望激活更强大的免疫反应来治疗癌症。

然而，口服肿瘤疫苗虽好，也面临着两大重要挑战，即复杂的肠道环境和肠上皮屏障。因此，迫切需要一种新的口服疫苗技术范式。

近日，发表在《Nature Biomedical Engineering》上发表的一项研究中，来自中国科学院国家纳米科学中心聂广军和赵潇团队通过对大肠杆菌进行基因工程改造，设计了一种细菌衍生的口服肿瘤疫苗，并在小鼠多种癌症模型中显示出抗肿瘤疗效。

聂广军和赵潇研究团队长期致力于疫苗体系的开发，特别是基于细菌外膜囊泡（OMVs）的疫苗体系研究。在前期研究中，该团队利用基因工程、多肽分子胶水以及RNA结合蛋白技术，分别构建了可快速展示多肽抗原或mRNA抗原的“即插即用”式OMV肿瘤疫苗载体等体系。

在这项新研究中，该团队在前期工作的基础上，针对口服肿瘤疫苗的技术障碍，对肠道中最丰富的共生细菌之一大肠杆菌进行了基因工程改造，设计出一种细菌衍生的口服肿瘤疫苗。

首先，研究人员通过基因工程将肿瘤抗原融合表达在OMVs的表面，使这种基因工程改造的细菌机器人能够在阿拉伯糖的诱导下分泌带有肿瘤抗原的OMVs。该细菌机器人在口服后能够克服严苛的消化道环境抵达肠道，此时通过口服阿拉伯糖能够诱导细菌机器人在肠道内原位生产携带有肿瘤抗原的OMVs。作为肠道菌群与机体免疫系统相互作用的天然媒介，OMVs可以有效地穿透肠道黏液层和肠上皮屏障并被固有层中的抗原递呈细胞摄取。

小鼠模型实验显示，口服肿瘤疫苗能够有效地穿过肠上皮屏障并被肠道固有层中的树突状细胞（DC）摄取，然后产生引流淋巴结和肿瘤抗原呈递。肿瘤抗原特异性免疫激活，并在多种小鼠癌症模型中发挥抗肿瘤作用，显著抑制肿瘤生长。

总之，该团队建立了一种基于载体工作细菌机器人的口服疫苗体系，通过负载肿瘤抗原能够高效激活适应性抗肿瘤免疫应答；该体系将极大推进口服疫苗的开发，提高疫苗依从性并降低成本，在未来研究中根据需要也可用于传染病防治。