放眼全球，随着社会经济的发展，生育率却是逐渐下降，少生、晚生、不生的格局日趋明显。生育的推迟与减少，势必带来哺乳的延迟与缩短。而另一方面，女性乳腺癌发病率日趋增高，发病人数已占女性恶性肿瘤的首位。那么，两者之间是否存在一定的关联呢？目前普遍认为，生育和哺乳是降低乳腺癌风险的保护因素，然而实际情况远不是我们想象的那么简单。
妊娠对乳腺的保护效应是个延迟效应
首先，妊娠对于乳腺的保护作用在于妊娠能够促使乳腺上皮细胞成熟，从而具有更强的抗基因突变的能力。但是，由于乳腺上皮细胞在妊娠过程中不断增生，也可能促使突变的细胞增殖。
因此，妊娠对于乳腺的保护作用需要在10-15年后才能得以显现；相反，在妊娠后的几年内，乳腺癌的发病风险反而是升高的。
2019年的最新研究提示，相比较与未生育的女性，生育女性的乳腺癌发病风险自最近一次生育后的4.6年达到最高峰(HR= 1.80, 95% CI: 1.63-1.99)，在生育后34.5年降低到观察到的最低点(HR=0.77, 95%CI: 0.67 to 0.88)，表现为保护效应。而这种风险效应的转化(由乳腺癌发病风险增高至风险降低)通常发生在生育后的23.6年(95%CI: 21.9-25.0)(图1)。
图1：乳腺癌发病风险随生育后时间的改变趋势
对于未生育的女性，乳腺癌的标准化累积发病率在45岁时为620/10万、47.5岁时为1252/10万、50岁时为1955/10万；而对于3-6.9年前刚生育过的女性，在45岁、47.5岁以及50岁时乳腺癌累积发病风险增加41/10万、170/10万、247/10万[1]，在短期内表现为一定的增高。
家族史、初次生育年龄以及生育次数影响妊娠对于乳腺的危险或保护效应
是否具有乳腺癌家族史对于生育相关乳腺癌发病风险具有显著的影响。
相比较于无乳腺癌家族史的未生育女性，伴有乳腺癌家族史且已生育的女性，乳腺癌发病风险在最近生育后的4.9年达到3.53倍(95% CI: 2.91-4.29)，而且在之后随访的34.5年内，乳腺癌发病风险始终没有降低至保护效应[1](图2)。
图2：乳腺癌家族史对于生育相关乳腺癌发病风险的影响
生育年龄对于乳腺癌发病风险的影响也较为显著。随着首次生育年龄的推迟，生育后乳腺癌发病风险的高峰随之增高(P=0.030)，但是与哺乳无关(P=0.38)。25岁以前完成首次生育的女性，短期内乳腺癌发病风险较未生育的女性无显著增高(图3)[1]。
图3：初次生育年龄对于乳腺癌发病风险的影响
因此，第一次足月妊娠的年龄越早，乳腺癌发病风险也就相应降低。而35岁以后生育的女性乳腺癌发病风险增加一倍。所以，女性尽量不要把自己熬成高龄初产妇。
生育次数对于乳腺癌发病风险的影响，可以看出，对于多次生育的女性，生育后早期乳腺癌的风险相对较高(图4)。
图4：生育次数对于乳腺癌发病风险的影响
从图4中可以看出：
对于生育2次的女性，最近一次生育后4.6年乳腺癌发病风险达到最高峰(HR=1.36, CI: 1.19-1.55)，在14.8年时反转为保护效应。
对于生育1次的女性，其乳腺癌发病风险的高峰有所降低，但反转为保护效应的时间也相应推迟。
对于生育3次及以上的女性，其短期内乳腺癌发病风险的高峰最高，且反转为保护效应的时间也最晚[1]。
人工辅助生殖技术对于乳腺癌发病风险的影响
如今，随着生育年龄的推迟，以及不孕不育发病率的显著增高，人工辅助生殖技术正得以大规模的应用。那么，人工辅助生殖技术与乳腺癌发病风险之间，是否存在相关性呢。
人工辅助生殖技术涉及到卵巢刺激、激素类药物的应用，这使得女性以及医务人员对该技术引起的乳腺癌风险产生一定的担忧。
研究一：
早在2008年，以色列的一项回顾性队列研究纳入1986-2003年3375 例接受IVF的女性，其中35例发生乳腺癌。研究进一步提示，年龄大于40岁，以及接受4次及以上IVF周期的女性，可能存在IVF增加乳腺癌风险的相关性[2]。
近期丹麦的一项基于人群的队列研究也同样提示，对于40岁以上的女性，首次妊娠接受辅助生殖技术，乳腺癌风险相应增加51%[3]。然而，上述研究相对随访时间相对较短。
研究二：
2016年JAMA杂志发表了荷兰的一项研究，通过长达21年的随访，研究者发现，IVF治疗的女性，相较于非IVF者，乳腺癌风险并未增加。IVF组的55岁时累积乳腺癌发病率为3.0%，而非IVF组为2.9%，两组之间无显著性差异(P = 0.85)[4]。
研究三：
2018年，英国的一项大型观察型研究提示辅助生殖技术不增加浸润性乳腺癌的发病风险，但是增加乳腺原位癌的发病风险[5]。
由此可见，辅助生殖技术引发乳腺癌风险增加尚缺乏证据，目前来看，高龄女性多次使用辅助生殖技术可能存在一定的潜在风险。
哺乳对于乳腺的保护作用较为肯定
从众多的流行病学调查研究可以肯定，哺乳可以显著降低乳腺癌的发病风险。哺乳满一年可以相对降低4.3%的乳腺癌发病风险。而且，每多哺乳1孩，风险进一步降低7.0%。在发达国家，哺乳可以使得乳腺癌累积发病风险在70岁时降低2.7-6.3%[6]。
哺乳带来的乳腺癌发病风险降低的效应，其背后的机制尚不明确，比如，哺乳可以引起雌激素水平的下降、恢复排卵的延迟、乳腺上皮细胞的分化等等。
研究一：
一项系统综述和荟萃分析提示哺乳能降低激素受体阴性乳腺癌的发病风险约10%(OR: 0.90; 95% CI: 0.82–0.99)，但是对于激素受体阳性乳腺癌的发病风险是否降低尚存在争议[7]。
研究二：
另一项荟萃分析得出，哺乳的女性较未哺乳的女性，乳腺癌发病风险降低28%(RR: 0.72, 95% CI: 0.58-0.90)，而且对于绝经前(RR: 0.86, 95% CI: 0.80-0.93)和绝经后(RR: 0.89, 95% CI: 0.83-0.95)乳腺癌发病风险均有所降低[8]。随着哺乳时长的延长，乳腺癌发病风险的降低变得更为显著[6，9]。
因此，鼓励女性在产后积极哺乳、尽量延长哺乳的时长。
总结：
1. 妊娠对于乳腺具有一定的保护作用，但是保护效应需要在多年以后才得以体现。生育后早期仍需要重视乳腺的定期筛查。
2. 初次生育年龄的推迟可能会增加乳腺癌的发病风险，尤其在使用人工辅助生殖技术时需要重视。伴有乳腺癌家族史的女性需要重视妊娠后短期内的风险。
3. 鼓励女性在产后积极哺乳，达到1年以上。
参考文献：
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