雌激素受体（ER）的表达水平是确定乳腺癌分子分型的重要参数，同时也是应用内分泌治疗的先决条件。然而，在ER阳性早期乳腺癌中，没有与受体相关的生物标志物可以预测患者的长期预后效果。近期，美国癌症研究协会（AACR）在线发表了一篇研究，该研究探索了ESR1基因扩增在预测他莫昔芬治疗后的绝经后激素反应性乳腺癌患者长期临床结局中的价值。

背景

目前，使用经过验证的基因表达检测可以帮助肿瘤学家评估内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者的复发风险，并确定可能从标准内分泌治疗加用化疗中获益的患者。大多数较新的检测方法为基于几种和雌激素基因表达扩增相关的算法，然而，令人失望的是，尽管进行了数十年的研究，但仍没有单一的ER相关生物标志物可用于预测HR阳性早期乳腺癌患者较差或较好的长期临床结局。

根据检测和评分方法，高达约30%的早期乳腺癌患者表达编码为ERα的ESR1基因扩增。一些研究表明，FISH检测到的ESR1基因扩增可以确定内分泌治疗反应特别好的癌症子集，但其他研究将ESR1基因扩增与治疗拮抗联系起来。患者队列和不同检测方法的汇编，以及ESR1扩增的不同定义，很可能促成了这些不一致的结果。

为了研究ESR1扩增是否与内分泌反应性早期乳腺癌的长期预后相关，研究者使用简单的评分标准和ESR1基因探针分析了前瞻性临床研究ABCSG-6试验的乳腺癌样本。

方法

本分析纳入了394例患者，这些患者被随机分配到ABCSG-06试验中辅助内分泌治疗的他莫昔芬单药组，肿瘤标本经过福尔马林固定、石蜡包埋处理。在当地和中心实验室使用Allred评分法来评价 IHC ERα表达，同时通过FISH分析来计算ESR1/CEP6比值并以此来评价 ESR1基因扩增程度。

图.患者筛选流程

表.相关性Allred评分和ESR1扩增状态

结果

在394例肿瘤标本中有187例 (47%) 检测到局灶性ESR1基因增值数量升高（扩增），并且与良好的结果相关：中位随访10年后，肿瘤内局灶性ESR1基因扩增的女性患者的无远处复发生存期（DRFS）[校正HR，0.48；95%(CI)，0.26-0.91；P¼0.02] 和乳腺癌特异性生存率（BCSS）（校正HR 0.47；95%CI，0.27–0.80；P¼0.01）与无ESR1扩增的女性相比显著延长。通过Allred 评分评价IHC ERα蛋白表达，与局灶性ESR1扩增显著正相关（P < 0.0001），但其本身无预后意义。

表.Cox比例风险模型分析结果

图.根据Allred评分（A）和ESR1扩增状态（B）确定的ERα表达的接受他莫昔芬治疗患者的DRFS以及根据Allred 评分 (C)和 ESR1 扩增状态 (D)1确定的ERα表达的接受他莫昔芬治疗患者的BCSS。

图.淋巴结阴性(A) 和淋巴结阳性 (B)患者中接受他莫昔芬治疗的患者的DRFS以及接受他莫昔芬治疗的淋巴结阴性(C)和淋巴结阳性(D)患者的BCSS

结论

在接受他莫昔芬治疗5年的内分泌反应性早期乳腺癌绝经后女性中，局灶性ESR1基因扩增是长期无远处复发和乳腺癌特异性生存的独立和有力预测因子。

讨论

定性ERα基因表达可识别内分泌反应性肿瘤，既是已确定的预后参数，也是早期乳腺癌内分泌治疗疗效的预测因子。然而，最近对30,754例患者共19项研究进行的荟萃分析发现，在早期乳腺癌患者中，没有明确的证据表明较高的定量ERa与更好的疾病结局之间存在相关性。这些结果与我们的观察结果一致，也证明使用 Allred 评分的半定量ERα表达无法预测长期结局。我们在47%的ERα基因表达阳性和内分泌反应性早期乳腺癌患者中检测到局灶性ESR1扩增（拷贝数增加），这些患者来自入组 ABCSG-6 试验的绝经后女性。在这个定义明确和详细记录的接受他莫昔芬治疗5年的前瞻性临床试验患者人群中，我们证明 ESR1扩增状态是长期DRFS的预测因子。与大多数多基因组检测相比，其报告的预后价值仅限于DFS和DDFS，我们在此证明ESR1扩增也可预测生存率。在未来，对纳入前瞻性设计的芳香化酶抑制剂研究的患者的ESR1/CEP17比值的分析将有助于进一步确定这种较容易测得生物标志物在内分泌反应性早期乳腺癌中的预后作用。