乳腺癌已成为全球第一高发癌症，根据 Globalcan 2020年数据显示，年龄标准化发病率达到 47.8/10 万。全球范围内，每年有新发乳腺癌患者2,261,419例，我国每年新发乳腺癌患者416,371例，占全球新发病人数18.4%，而我国乳腺癌发病率仍呈上升趋势。

在所有类型乳腺癌中，激素受体（HR）阳性乳腺癌约占 70%。虽然5年辅助内分泌治疗可以给HR阳性早期乳腺癌的预后带来很大改善，但是5年后仍有约 50% 的复发和转移的可能。因此，辅助内分泌治疗5年之后进一步延长治疗时间理论上是合理的。既往 ATLAS和aTTOM研究，10年他莫昔芬（TAM）相比5年他莫昔芬可减低复发率和死亡率已经初步证明了这一治疗理念。

对于绝经后乳腺癌患者，ATAC和 BIG 1-98研究结果显示，相比TAM，芳香化酶抑制剂（AI）可以更进一步改善患者的预后。那是否有必要进一步延长AI的治疗时间呢？

考虑到长时间服用芳香化酶抑制剂会出现诸如潮热、关节痛、骨痛等不良反应，同时还会有认知和行为方面的影响，因此，对于绝经后HR阳性早期乳腺癌患者的辅助内分泌治疗，AI应该使用多久一直是研究的热点。

Paul E. Goss及其同事将完成5年（4.5-6年）TAM 治疗的绝经后 HR 阳性早期乳腺癌患者1:1随机，实验组接受5年来曲唑（2.5mg pd）治疗，对照组接受安慰剂5年治疗。主要终点是 DFS，研究共入组5187例受试者，中位随访2.4年，来曲唑组和安慰剂组4年DFS分别为93%和87%。相比较安慰剂，延长使用5年来曲唑显著改善了患者的 DFS。研究结果于2003年发表于 NEJM。

既然既往5年TAM治疗的患者可以进一步从AI的延长治疗中获益，那么既往接受5年AI治疗的患者是否也有必要延长AI治疗呢？

Paul E. Goss及其同事又继续开展了MA.17R研究，将已经完成5年（4.5-6年）AI 治疗的绝经后HR阳性早期乳腺癌患者1:1随机，实验组接受 5 年来曲唑（2.5 mg pd）治疗，对照组接受安慰剂5年治疗。主要终点是 DFS。研究共入组1918例患者，中位随访6.3年，来曲唑组和安慰剂组5年DFS 分别为95%和91%。相比较安慰剂，延长使用5年来曲唑显著改善了患者的DFS。研究结果于2016年发表于NEJM。

同样，2007年发表于JNCI的ABCSG 6a研究将完成5年辅助内分泌治疗（TAM 或 TAM 联合 aminoglutethimide）的绝经后 HR 阳性早期乳腺癌患者 1:1 随机接受3年阿那曲唑（1mg pd）治疗或者空白随访对照。主要终点是 DFS。研究共随机 856 例患者，中位随访62.3个月，实验组和对照组的5年DFS分别为 92.2% 和 87.8%。相比较对照组，延长使用3年阿那曲唑显著改善了患者的 DFS。

但是，并不是所有的研究结论都是一致的。

2017年发表于 lancet oncology 的DATA 研究将完成2-3年辅助TAM治疗的绝经后HR阳性早期乳腺癌患者1:1随机，分别接受6年和3年阿那曲唑（1 mg pd）治疗。主要终点是 DFS。研究共随机1912例患者，中位随访4.2年，延长6年组和3年组5年DFS分别为83.1%和79.4%。事后亚组分析显示，既往使用过化疗，原发肿瘤体积较大，淋巴结阳性和 ER、PR 同时阳性的亚组患者可以从 6 年的延长中获益。研究结果提示，对于既往接受2-3年TAM治疗的患者，相比进一步延长 3 年来曲唑治疗，延长 6 年并未显著改善患者的 DFS。

而 2018 年发表于lancet oncology的NSABP B-42 研究将完成5年辅助内分泌治疗（TAM和/或AI）的绝经后 HR 阳性早期乳腺癌患者1:1随机，实验组接受5年来曲唑（2.5mg pd）治疗，对照组接受 5 年安慰剂治疗。主要终点是 DFS。研究共随机 3966 例患者，中位随访6.9年，实验组和对照组的7年DFS分别为84.7%和81.3%。5年来曲唑延长治疗并未显著改善患者的 DFS。亚组分析显示，在接受过 TAM 治疗的患者与未接受过TAM治疗的患者、乳房切除术与保乳手术的患者中，来曲唑的效果似乎更明显。 研究结果提示，并不是所有既往接受过5年TAM和/或AI治疗的患者均可以从5年AI延长治疗中获益。

2018年发表于JNCI的 IDEAL 研究将完成5年辅助内分泌治疗（TAM和/或AI）的绝经后HR阳性早期乳腺癌患者1:1随机，分别接受2.5年和5年来曲唑（2.5mg pd）治疗，主要终点是 DFS，研究共随机1824例患者，中位随访6.6年，延长2.5年组和5年组5年DFS分别为82%和83.4%。相比延长2.5年来曲唑治疗，延长5年并未显著改善患者的 DFS。预先计划的亚组分析表明，没有任何一个亚组从5年延长治疗中有统计学显著获益。该研究结果对是否有必要AI延长5年提出挑战，延长2年是否足够？

2021年7月29日发表于NEJM的SALSA 研究再次对AI延长时长做出探索。SALSA 研究是一项研究者发起，来自奥地利75家中心的多中心随机III期临床研究。该研究将已经完成辅助内分泌治疗5年（±12个月）的HR 阳性绝经后乳腺癌患者按照 1:1 随机，分别接受2年或者5年的阿那曲唑（1mg pd）治疗。主要研究终点是 DFS，次要研究终点包括 OS、对侧乳腺癌、第二原发癌和临床骨折发生。

研究共入组 3484 例受试者，其中3208例受试者在治疗 2 年后依然未出现疾病进展。这部分患者作为主要分析集，结果显示，主要分析集患者中位年龄为 64 岁，其中72.3%患者肿瘤＜2cm，66.3% 淋巴结阴性，19.4%组织学高级别，77.3%ER和PR同时阳性。另外，79.7% 接受保乳手术，28.8%接受新辅助化疗，80.1% 接受辅助放疗。在随机之前，51.0% 接受 TAM 单药治疗，7.3%接受AI单药治疗，41.7% 接受TAM联合AI治疗，中位随访118个月，两组均有335例患者出现疾病进展或者死亡，延长2年和5年组的DFS分别为73.6%和73.9%。与之相似，延长2年和5年组的OS分别为87.5%和87.3，两组之间其它大部分的次要终点之间同样没有差异，亚组分析并未发现在任一治疗组中某个特定亚组比另一个亚组获益更多。

图 1，SALSA 研究两组的 DFS 和 OS 结果

值得注意的是，5年组的临床骨折发生多于2年组（HR,1.35; 95% CI, 1.00-1.84），而两组中使用的骨靶向药物相同，但骨折风险仍存在这种差异。除此之外，延长2年和5年组SAE发生率分别为26.5%和40.2%。与阿那曲唑相关SAE发生率分别为2.3%和4.0%。最常见不良事件是骨质疏松症，2年组和5年组分别为1.7%和4.3%。

图 2，SALSA 研究两组临床骨折绝对风险和变化

患者的依从性在两组之间区别不大。在随机后前两年，约20%的患者停止使用阿那曲唑，5年时，增加至33%。药物依从性患者亚组的探索性生存分析结果与 ITT人群结果相似。

SALSA研究结果证明，对于已经完成5年辅助内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者，进一步延长5年的辅助AI治疗延长相比2年，并没有进一步改善患者的预后。该研究试验人群并未关注风险最高的患者，而是代表绝经后乳腺癌女性的平均风险。 因此，研究结论不能完全排除对高危患者的小额好处。

最新版ASCO指南对于已经完成5年内分泌治疗的绝经后HR阳性乳腺癌患者进行分别推荐。低危、淋巴结阴性患者，不推荐进行AI延长治疗。对于淋巴结阳性患者，常规推荐AI延长治疗，但是辅助内分泌治疗时长不超过10年。指南同时强调，目前没有研究表明延长AI治疗可以改善总生存。而延长辅助AI治疗的建议主要是基于预防远处复发和二次乳腺癌的考虑。

2021年ASCO指南对于绝经后乳腺癌患者，已经完成初始AI治疗满5年的，如果满足淋巴结阳性、组织学三级、需要行辅助化疗的危险因素（如 Ki67＞30%）三者任一因素，需要延长AI治疗。但是，指南也强调，延长AI使用多久目前还存在争议。

随着CDK4/6i在HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌中的成功，已经陆续有多项III期临床研究在辅助治疗领域开始探索。由于不同研究不一致的研究结果，目前还不确定CDK4/6i在辅助治疗的价值。而今年6月NEJM发表的OlympiA研究结果提示，对于伴有gBRCA1/2突变的早期高危HER2阴性乳腺癌患者，在标准治疗基础上使用1年PARPi奥拉帕利可以改善患者的预后。

可以预见，对于 HR 阳性的早期乳腺癌患者，可以使用的药物会越来越多，因此需要更多的研究对怎样搭配和使用这些作用机制不同的药物进行探索，为患者和医生提供更多的治疗选择。