尽管HER2阳性乳腺癌在老年患者中占比较低，但仍有10%-15%的老年乳腺癌患者存在HER2过表达。过去十年，HER2阳性转移性乳腺癌患者的预后有了显著改善，这主要是由于引入了更有效的HER2靶向疗法。目前，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗已成为HER2阳性转移性乳腺癌的标准一线治疗方案，T-DM1等抗体偶联药物（ADC）已覆盖其二线及后线治疗。但是，现有的大型临床研究很少纳入老年患者，导致老年患者的代表性不足。

EORTC 75111-10114研究在HER2阳性转移性老年乳腺癌患者中评估了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合或不联合节拍化疗作为一线治疗的疗效。节拍化疗通过低剂量、频繁给药的方式，安全低毒，且疗效较好，是老年患者的优选治疗方案。该研究初步分析结果既往已发表，研究达到了主要终点，双靶向抗HER2治疗6个月的无进展生存（PFS）率为46.2%；而加用环磷酰胺节拍化疗可以增加6个月的PFS率至73.4%。在此，研究者公布了最终分析结果，包括在一线治疗疾病进展后交叉使用T-DM1的患者的结果。

方法

EORTC 75111-10114是一项开放标签、随机、由研究者发起的Ⅱ期试验，在欧洲8个国家的30个中心进行。入组患者为经组织学证实的HER2阳性转移性乳腺癌、年龄为≥70岁或≥60岁经过确认伴有研究方案定义的功能限制、既往未经化疗。对于激素受体阳性患者，允许既往接受过一线的抗HER2治疗（曲妥珠单抗或拉帕替尼）联合内分泌治疗。另外患者还被要求有可测量病灶（根据RECIST 1.1标准评价），以及体力状态为0-3分、左心室射血分数（LVEF）≥50%、无重大心脏病病史，以及合格的骨髓、肝脏和肾脏功能。

入组患者按1:1随机接受曲妥珠单抗（首程剂量为8mg/kg，随后每3周6mg/kg，静脉注射）+帕妥珠单抗（首程剂量为840mg，随后每3周420mg）±节拍口服环磷酰胺（50mg/d），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。疾病进展后的患者给予T-DM1（3.6mg/kg，每3周一次）。主要研究终点为研究者评估的6个月的PFS率（采用RECIST 1.1标准评价）；次要研究终点包括总生存期（OS），乳腺癌特异性生存期和客观缓解率（ORR）。

结果

2013年7月2日至2016年5月10日，研究共入组80例患者，随机分配至两组：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组（TP组）39例；曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+口服环磷酰胺节拍化疗组（TPM组）41例。中位随访时间为54.0个月。TP组6个月PFS率为43.1%（95%CI，27.1–58.1），TPM组为73.0%（95%CI，55.8–84.3)；24个月PFS率分别为18.7%（95%CI，8.2-32.4）和28.7%（95%CI，15.8-43.0）。在基线时有可测量病灶的72例患者中，TP组的ORR为44%（16/36），TPM组为53%（19/36）。

表1. 基线资料

最终分析时，共有49例（61.3%）患者死亡，其中37例（75.5%）死于疾病进展；TP组死亡27例（69.2%），TPM组死亡22例（53.7%）。两组OS差异无统计学意义（TP vs TPM：32.1 vs 37.5个月，p=0.25），乳腺癌特异性生存率也相似（HR=0.92，95%CI，0.49–1.71）。

图1. OS

40例TP/TPM治疗进展后开始T-DM1治疗的患者，6个月的PFS率为43.6%（95%CI，27.7-58.5），12个月的PFS率为34.5%（95%CI，20.2-49.3）。

图2. 序贯T-DM1后PFS

安全性分析显示，一线治疗期间TP组的3-5级不良事件（AE）发生率为53.8%，TPM组为58.5%。TP组和TPM组分别有1例和4例患者出现心脏毒性。没有发现新的安全性信号。18例（45%）患者在T-DM1治疗期间出现3-5级AE。

表2. 安全性分析

结论

目前，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛已成为HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗方案，但老年患者对多西他赛的耐受性相对较差，需要探寻适用于老年患者的高效低毒的治疗方案。该研究显示，在老年/体弱HER2阳性转移性乳腺癌患者中，节拍化疗联合曲妥珠单抗/帕妥珠单抗双靶抗HER2治疗6个月的PFS率从43.1%增至73.0%，并且在24个月时该优势持续存在。此外，患者接受研究药物治疗进展后使用TDM-1也显示出较好的疗效，且耐受性好。

总而言之，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+节拍化疗以及进展后应用T-DM1，为HER2阳性转移性乳腺癌患者提供了一个相对安全有效的治疗选择，特别是不能耐受多西他赛方案的老年/体弱患者。