目前，对于HER2阳性的转移性乳腺癌，标准的一线治疗方案为紫杉类化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗。但老年患者对紫杉类化疗的耐受性相对较差，需要探寻适用于老年患者的高效低毒方案。节拍化疗通过低剂量，频繁给药的方式，安全低毒，且疗效较好，是老年患者的优选治疗方案。

背景

全球范围内，约1/3的乳腺癌患者年龄大于65岁，在高收入国家，这一年龄范围的患者比例高达40-50%。尽管老年人群中癌症发病例高，癌症相关死亡率也高，但我们对老龄化和癌症的关系，以及老年患者最佳的治疗策略，仍知之甚少。国际老年肿瘤学会专门制定了老年乳腺癌患者治疗指南，但指南针指出在很多领域，证据仍然非常匮乏。这主要是因为既往的临床研究中，较少入组老年乳腺癌患者。很多临床研究都有年龄和合并症的限制，老年人群不能入组。然而，调查显示，老年患者也非常希望能和年轻患者一样，有机会参加临床试验。

HER2阳性的转移性乳腺癌患者，如果不接受治疗，疾病进展非常迅速。近年来，随着靶向抗HER2治疗药物的发展，患者的治疗疗效得到了显著改善。III期临床研究CLEOPATRA中，在曲妥珠单抗和多西他赛的基础上联合帕妥珠单抗，可以进一步延长PFS和OS，mPFS分别为12.4个月和18.5个月（HR 0.65），mOS分别为40.8个月和56.5个月（HR=0.68）。此外，联合帕妥珠单抗并不会增加额外的毒性。因此，目前帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛方案已成为这类人群的标准一线治疗方案。在早期HER2阳性乳腺癌患者中，辅助帕妥珠单抗+曲妥珠单抗和多西他赛方案也能带来一定的DFS获益。

多西他赛是临床常用的化疗药物，治疗相关的不良事件主要包括脱发，中性粒细胞减少，外周神经病和疲劳，会一定程度影响患者的生活质量。老年患者是一类特殊的群体，药代动力学和药效动力学都会随着老年化产生一定的影响，因此老年人群对一些化疗药物如多西他赛的耐受性下降，治疗后会影响患者的生活质量。在转移性乳腺癌姑息治疗阶段，维持患者的生活质量，减少额外的毒性和改善患者总生存同样重要。对于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗，在经典化疗的基础上加入抗HER2靶向治疗后，已经引发了一些思考，我们能否规避化疗？目前，在新辅助治疗阶段，已经观察到单用双靶向抗HER2治疗显示出较好的抗肿瘤疗效。

节拍化疗提供采用规律的低剂量、高密度给药，可以降低治疗的毒性。既往在转移性乳腺癌中，口服环磷酰胺节拍化疗显示出较好的抗肿瘤疗效，且毒副作用小，非常适用于老年患者。对于老年乳腺癌患者而言，亟需寻找高效低毒的治疗方案，本研究旨在老年患者中评估双靶向抗HER2治疗联合或不联合节拍化疗。

方法

EORTC 75111-10114是一项开放，随机，研究者发起的II期临床研究，在欧洲8个国家30个中心进行。入组患者均为组织学确诊的HER2阳性转移性乳腺癌，预期生存时间超过12周，PS评分0-3分。患者既往未接受过挽救化疗，年龄70岁或以上，>=60岁但有器官功能限制的患者也可以入组。允许患者既往接受过一线的抗HER2治疗（曲妥珠单抗或拉帕替尼）联合内分泌治疗。患者1：1随机分配接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+口服环磷酰胺节拍化疗。分层因素包括：HR阳性或阴性，既往是否接受过抗HER2治疗（无 vs 辅助 vs 挽救性），基线采用G8老人评估筛选工具的评分（G8<=14 vs G8>14）。节拍化疗组患者接受口服环磷酰胺50mg/天，不间断给药+曲妥珠单抗（首程剂量8mg/kg，后续6mg/kg，q3w）+帕妥珠单抗（首程剂量840mg，后续420mg，q3w）治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性；单纯靶向治疗组为相同的给药方式，但不接受节拍化疗。主要研究终点为研究者评估的6个月的PFS率（采用RECIST 1.1标准评价）；次要研究终点为OS，乳腺癌特异性生存和客观缓解率。

结果

2013年7月2日至2016年5月10日，研究共入组80例患者，随机分配至两组：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组39例；曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+口服环磷酰胺节拍化疗组41例，入组流程图见下图1. 后续发现3例患者根据方案规定不符合入组条件。两组的基线特征均衡。

图1. 入组流程图

曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组患者中位接受了6个周期的治疗，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+口服环磷酰胺节拍化疗组中位接受了13个周期的治疗。至最后随访日期，80例患者中，20例（25%）仍在接受研究药物治疗，29例（36%）患者接受了TDM-1二线治疗。

在意向性人群中，总的中位随访时间为20.7个月。预期6个月的PFS率，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+口服环磷酰胺节拍化疗组分别为46.2%（95%CI：30.2-60.7）vs 73.4%（56.6-84.6），HR=0.65；95%CI：0.37-1.12，P=0.12，见下图2A。在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的基础上加上节拍化疗可以额外增加24.2%的6个月PFS率，超过了既往的研究假设（10%的差异）。两组的PFS没有显著统计学差异，但这一研究设计时，没有足够效能进行两组的PFS对比。

图2A. 两组6个月的PFS率对比

两组的1年生存率相似，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+口服环磷酰胺节拍化疗组和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组分别为83.8%（95%CI：67.3-92.4） vs 67.3%（49.4-80.0），HR=0.92；95%CI：0.44-1.91，P=0.83，见下图2B。

图2B. 两组1年的OS率对比

在有可测量病灶的患者中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组的ORR为44%（16/36）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+口服环磷酰胺节拍化疗组的ORR为53%（19/36）。两个治疗组中各有1例患者取得CR。患者的疗效数据总结见下表。

80例患者中，29例（36%）接受了二线TDM-1治疗，其中曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组14例，联合节拍化疗组15例。在开始TDM-1治疗后，总体的6个月的PFS率为49.5%，中位PFS为5个月。

安全性分析：在安全性分析人群中，至少报道过1个3-5级不良事件的患者，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组21例（54%），曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组+节拍化疗组23例（56%）。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组最常见的3-4度不良事件为高血压，发生率为15%（6/39），曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组+节拍化疗组发生率为12%（5/41），其次为腹泻（两组发生率分别为10% vs 12%），气促（5% vs 10%），疲劳（8% vs 5%），疼痛（5% vs 5%）和血栓事件（0% vs 10%）。

结论和讨论

目前，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛已获批用于HER2阳性转移性乳腺癌。老年患者对传统化疗的耐受性差，更容易出现化疗相关的毒性，需要毒性更低的化疗方案，如节拍化疗或直接规避化疗。这一II期研究数据显示，单独采用双靶向抗HER2治疗，6个月的PFS率为46.2%，mPFS为5.6个月；加用环磷酰胺节拍化疗可以增加6个月的PFS率至73.4%，mPFS为12.7个月。研究达到了主要终点，此外患者接受研究药物治疗进行后，后续接受TDM-1也显示出较好的疗效，且耐受性好。这一研究提示，对于老年相对虚弱的这一类HER2阳性转移性乳腺癌患者，双靶向抗HER2治疗联合节拍化疗优于单纯双靶向抗HER2治疗，且安全耐受，为老年患者提供了新的治疗选择。