1.HER2检测建议

HER2是乳腺癌重要的预后指标和靶向HER2药物疗效的预后指标，建议临床应明确每一位乳腺癌患者的HER2表达情况。

靶向HER2药物治疗适应证是HER2阳性乳腺癌，不建议区分HER2是否为“过表达”与“低表达”。

HER2阳性的定义是标准免疫组化（IHC）检测结果为（+++），或原位荧光杂交法（FISH）检测阳性，二者满足其一，临床即可判定检测结果为 HER2阳性；如免疫组化检测结果为HER2（++），临床应进一步行FISH检测以期明确；如标准实验室免疫组化检测结果显示HER2（-）或 HER2（+），则应断定为HER2阴性；以上结果的判定均以在标准实验室内进行为前提。

HER2阳性结果也可通过标准实验室FISH或显色原位杂交（CISH）检测判定：结果显示阳性者可直接判定为“HER2阳性”；如果所得结果为临界值，则应根据免疫组化结果进行判定。

如患者临床表现不符合HER2阴性特点而被怀疑为HER2阳性者，或复发转移患者为争取治疗机会，建议重新检测其HER2表达情况；重新检测时，可采用原发肿瘤标本进行检测，但更推荐行复发病灶再活检；重新检测方法同样可以采用IHC或FISH方法。

2.HER2阳性晚期乳腺癌治疗方案

对于HER2阳性晚期复发转移乳腺癌患者，曲妥珠单抗应为其治疗方案中的基础用药，同时结合患者激素受体状况、既往（新）辅助治疗用药情况及一般情况等因素，选择具体治疗方案。

临床研究结果表明，曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性转移性乳腺癌有一定疗效。但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与化疗药物联合临床疗效更好。

两项关键性研究H0648G和M77001奠定了曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗药物的地位。

在 H0648G研究中，紫杉醇同时加用曲妥珠单抗能改善客观缓解率（ORR）和疾病进展时间（TTP），中位总生存期（OS）从17.9个月增至24.8个月。M77001研究比较了曲妥珠单抗联合多西他赛和单用多西他赛作为一线治疗的疗效和安全性，结果显示联合组中位OS明显延长（31.2个月对22.7个月），长期生存率联合组也明显提高。两项研究中联合组心脏等不良事件发生率未见明显增加。

对于术后蒽环类药物化疗失败的HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇可以作为首选的一线方案；对于术后紫杉类药物治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨等药物，以达到保留HER2靶向疗效的目的。

Ⅲ 期TAnDEM临床研究比较了阿那曲唑单药或联合曲妥珠单抗每周方案治疗HER2及雌激素受体双阳性的转移性乳腺癌疗效。结果显示，联用组至TTP延长1 倍（4.8个月对2.4个月，P=0.0016），OS也明显延长（28.5个对17.2个月，P=0.048），心脏事件未见明显增加。

对于HER2阳性、激素受体ER/PR阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗方案使其无进展生存期（PFS）、临床获益率（CBR）和至TTP 均显著优于阿那曲唑单药。因此，曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂可以用于治疗HER2、激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者。

应用传统细胞毒药物治疗时出现疾病进展，即意味着需要更换治疗方案。但HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗治疗中患者出现疾病进展时，可继续保留曲妥珠单抗，同时换用其他联合化疗方案治疗。

Hermine 队列研究结果显示，疾病进展后持续曲妥珠单抗治疗和中断曲妥珠单抗治疗的两组患者的中位PFS分别为10.1个月和7.1个月。持续曲妥珠单抗治疗组患者中位OS显著延长，在随访27.8个月后尚未达到，中断曲妥珠单抗治疗组仅为16.8个月。而自疾病进展之后的中位OS，两组患者分别为21.3个月和4.6个月。

Hermine队列研究证实，在转移性乳腺癌治疗期间，应用曲妥珠单抗持续抑制HER2信号系统可保证患者得到明确的临床获益。

拉帕替尼联合卡培他滨方案可以作为HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗方案失败后的选择方案之一。

3.曲妥珠单抗辅助治疗应用基本原则和进展

曲妥珠单抗辅助治疗方案首推（多柔比星+环磷酰胺）序贯（多西他赛+曲妥珠单抗）（AC→TH）方案；对于不适用蒽环类药物的患者，可以用多西紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗（TCH）方案，也可在结束化疗后应用曲妥珠单抗1年；处于无病状态的患者在辅助治疗结束后，可考虑应用曲妥珠单抗。

HERA 研究是曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗最大规模的临床研究。结果显示：随访1年时，曲妥珠单抗治疗组与对照组相比复发风险降低46% （P<0.001），远处转移风险下降51%（P<0.001）；中位随访2年数据表明，曲妥珠单抗辅助治疗的患者死亡风险和复发风险均显著降低（P=0.0115，P<0.0001）；4年随访结果显示，曲妥珠单抗治疗组较观察组，可显著改善HER2阳性乳腺癌患者无病生存期（DFS，78.6%对72.2%，P＜0.0001），且具有良好的心脏安全性和耐受性。HERA研究有力证实了曲妥珠单抗在早期乳腺癌辅助治疗中能够带给经治患者长期获益。

4.曲妥珠单抗辅助治疗可选方案

AC→TH方案 表阿霉素或阿霉素，环磷酰胺，1/21天使用4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同时曲妥珠单抗周疗2mg/kg（首剂4mg/kg）或三周一次6mg/kg（首剂8mg/kg），共计1年。

TCH方案 多西紫杉醇75mg/m2，卡铂AUC 6，21天为一个治疗周期，共计6周期，同时采用曲妥珠单抗周疗，化疗结束后曲妥珠单抗6mg/kg，三周一次，至1年。

标准化疗后单用曲妥珠单抗 曲妥珠单抗治疗方案为6mg/kg（首剂8mg/kg），每3周方案，治疗时间为1年。

HER2阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗推荐的合适用药疗程为1年，而不推荐9周短期方案以及2年长期方案。

5.HER2阳性乳腺癌新辅助治疗问题

决定采用新辅助治疗方案之前，临床应尽早明确患者ER/HER2表达情况，以避免错过HER2靶向治疗的最佳时机。

目前已有的证据支持（多西紫杉醇+曲妥珠单抗）序贯曲妥珠单抗+（环磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶）+手术以及曲妥珠单抗+（蒽环类+紫杉类）序贯多西他赛+曲妥珠单抗+手术两种方案。

较早关于新辅助治疗的循证医学证据来自MD安德森肿瘤中心（MDACC）研究数据。该研究显示，曲妥珠单抗联合化疗使患者病理学完全缓解率（pCR）高达65.2%，显著高于单纯化疗组的26.3%（P=0.016）。对于需要接受术前新辅助化疗的HER2阳性患者，可以考虑曲妥珠单抗联合化疗。

在NOAH研究中，曲妥珠单抗联合化疗治疗局部进展的HER2阳性乳腺癌患者，pCR可较单纯化疗成倍提高（43%对23%）；同时，患者原发灶及淋巴结的总病理学缓解率（tpCR）亦有显著提高（38%对20%），而心脏毒性风险在新辅助治疗过程中并未显著升高。

临床应用时，要注意短期使用可能获得更高pCR，但并不一定能获得更长的DFS，更难以确定OS的改善，也无法代替后续长期的辅助治疗。

关于新辅助治疗研究的设计方案要谨慎，须兼顾科学性和伦理学基本原则。

HER2阳性乳腺癌患者，无论术前采用何种新辅助治疗方案，均建议术后辅助治疗药物中包含曲妥珠单抗，治疗总疗程为1年。