蒽环类和紫杉类药物称为乳腺癌化疗药物中的基石，在乳腺癌化疗中，紫杉醇常规推荐用法用量「175mg/m²，每3周1次」的经典给药方案也早已深入人心。
但我们查阅汇总中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2020版所有含紫杉醇推荐方案发现，紫杉醇的经典3周给药方案已经大势已去，在指南推荐的所有含紫杉醇的15个化疗方案中，仅有复发转移乳腺癌中2个方案选用的经典3周给药方案。紫杉醇的密集化疗方案已经成为主流。
CSCO乳腺癌诊疗指南2020对于紫杉醇推荐治疗方案汇总
注：A. 蒽环类，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C. 环磷酰胺；H. 曲妥珠单抗；P. 帕妥珠单抗/铂类（仅TP方案）；X：卡培他滨；G：吉西他滨
01什么是密集化疗？
20世纪70年代Norton教授基于Gompertzian曲线，提出了Norton-Simon假说：
肿瘤生长的初始阶段癌细胞增殖较快，但增长至一定体积时癌细胞增殖速度会减慢；而化疗时，肿瘤体积的缩小速度与肿瘤再生长的速度成正比。
若肿瘤细胞未被完全杀灭，化疗间歇期残余肿瘤组织体积倍增时间则更短，即残余肿瘤细胞增殖速度较化疗前更快。
如果在肿瘤细胞再生长的早期给予化疗药物（即减少治疗间隔时间），则能取得更显著的杀伤作用，最大程度地杀灭肿瘤细胞。即剂量密集化疗缩短肿瘤再生长时间、作用于更小的肿瘤、获得更强的全肿瘤杀伤作用。
因此上述假说的提出为剂量密集化疗方案的临床应用提供了转化研究思路。
剂量密集化疗是指相对于传统的每3周1次的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）化疗，采用MTD或较小剂量但给药间隔时间缩短的化疗。
例如：紫杉醇传统给药为175 mg/m² q3w，而常见的紫杉醇密集化疗方案包括80～90mg/m² qw或175mg/m² q2w。白蛋白紫杉醇传统给药为260mg/m² q3w，而常见白蛋白紫杉醇密集化疗方案为100～150mg/m² qw或125mg/m² d1，d8，±d15 q3w/ q4w。
02紫杉醇密集化疗方案选择
单周密集化疗方案：紫杉醇注射液：80～90mg/m² qw
ECOG1199研究纳入腋窝淋巴结阳性或高危淋巴结阴性早期乳腺癌患者，接受多柔比星和环磷酰胺4个周期的治疗后随机接受传统紫杉醇/多西他赛3周标准方案或剂量密集周疗方案。
随访12年结果显示，紫杉醇周疗方案较紫杉3周标准方案显著改善无疾病生存期（DFS）（HR=0.84，P=0.011），并有延长总生存期（OS）的趋势（HR=0.87，P=0.09）。
CSCO乳腺癌诊疗指南2020结论为：对于于AC-T方案中紫杉类药物的选择，E1199研究显示紫杉醇每周方案比紫杉醇三周方案疗效更好，所以不再推荐蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案。
我们发现CSCO乳腺癌诊疗指南2020版的AC-T方案中的确已经无任何紫杉醇的3周推荐方案。
双周密集化疗方案：紫杉醇注射液：175mg/m² q2w
CALGB9741研究证实含紫杉醇的双周剂量密集方案较3周标准方案用于腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌的辅助化疗，显著改善了患者的DFS（RR=0.74，P=0.10）和OS（RR=0.69，P=0.13）。
其中雌激素受体（ER）阴性的患者，双周方案较标准方案DFS及OS获益更高。
GIM2研究纳入了2091例早期淋巴结阳性乳腺癌患者，中位随访7年，结果同样显示，双周剂量密集方案较3周标准方案显著延长了患者的DFS（HR=0.77，95%CI：0.65～0.92，P=0.004）和OS（HR=0.65，95%CI：0.51～0.84，P=0.001）。
早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）关于剂量密集方案Meta分析的最新数据，其中含紫杉类药物剂量密集（每2周1次）方案较标准（每3周1次）方案能够降低患者的任何复发率（24.0% vs 28.3%），10年绝对获益率为4.3%（RR = 0.83，95%CI：0.76～0.91，P<0.0001），并降低患者乳腺癌死亡率（16.8% vs 19.6%），10年绝对获益率为2.8%（RR=0.86，95%CI：0.77～0.96，P<0.0001）。
CSCO乳腺癌诊疗指南2020结论认为：根据CALGB 9741研究及EBCTCG meta分析结果，双周剂量密集型AC-T可用于部分可耐受的高危乳腺癌患者。
白蛋白紫杉醇的密集化疗
白蛋白紫杉醇相比普通紫杉醇注射液有患者耐受性更好，不良反应更低，使用方便（无须预处理）等优势越来越得到临床医师的青睐。
随着紫杉醇的密集化疗的兴盛，白蛋白紫杉醇每周密集化疗方案也已经成为最主流的用法方案。
2020年版的CSCO乳腺癌诊疗指南直接取消了2019版CSCO乳腺癌诊疗指南和白蛋白紫杉醇说明书中的推荐用法（260mg/m² q3w）的推荐，对于晚期复发的乳腺癌患者，白蛋白紫杉醇唯一推荐的用法为 100-150 mg/m² qw，新辅助推荐用法125mg/m² d1、8 q21d×6。
不仅乳腺癌，肺癌和胰腺癌诊疗指南也是推荐白蛋白紫杉醇密集化疗方案。晚期非小细胞肺癌推荐白蛋白紫杉醇（联合卡铂和K药）的用法为100mg/m² d1，d8，d15 q3w，因为是21天一个疗程，实际上就是每周给药方案。胰腺癌推荐白蛋白紫杉醇（联合吉西他滨）的用法为125 mg/m² d1，d8，d15 q4w。
03密集化疗注意事项
不是所有化疗药物都适合密集化疗
例如：多西他赛密集化疗在乳腺癌尚无获益的证据，AC-T方案中若选用多西他赛依然推荐3周给药方法。化疗方案选用应以循证医学证据为根本，除临床试验外，不推荐以此理论去尝试其他无指南推荐的密集化疗方案。
紫杉醇双周密集化疗（175mg/m² q2w）应严格控制适应证（高危乳腺癌患者辅助化疗），且充分考虑国人的耐受性的问题，不建议常规推荐使用。
紫杉类药物对骨髓的抑制与剂量相关，抑制程度随剂量的增加而加重。
剂量密集化疗使用紫杉醇80-90mg/m²周疗方案时骨髓抑制较轻，而175mg/m²双周方案时骨髓抑制重，需预防性使用粒细胞刺激集落因子。
长效粒细胞刺激集落因子（聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子）说明书要求：请勿在使用细胞毒性化疗药物前14天到化疗后24小时内给予本品。
单周密集化疗间隔仅有7天，因此单周密集化疗不能使用长效粒细胞刺激集落因子进行预防和治疗化疗导致的骨髓的抑制。
双周的化疗方案也应尽量选用普通粒细胞刺激集落因子进行预防和治疗骨髓抑制，若选用长效粒细胞刺激集落因子需在化疗24h-48h后立即给药，且应考虑下一周期的化疗顺延1-2天再开始进行。
图片来源：摄图网
文章来源：肿瘤时间
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