乳腺癌已经成为当今女性最为常见的恶性肿瘤之一,在中国其发病率也呈逐年上升趋势。卵巢功能抑制（OFS）应用于乳腺癌治疗数十年，早期辅助治疗研究证实，单独的OFS能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险，改善生存情况。

今天，我们就卵巢功能抑制在乳腺癌治疗中的意义来做个介绍。

卵巢功能抑制方式及选择

绝经前女性下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），与垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），从而作用于卵巢并释放雌激素。雌激素能促进乳腺肿瘤的生长。

卵巢功能抑制方式主要包括双侧卵巢手术去势、卵巢放疗去势和药物去势。

手术去势  

包括传统手术切除术和腹腔镜手术切除术。卵巢切除术是最早应用于卵巢去势的方法,其优点是可以迅速并持久的抑制卵巢类固醇的产生，但患者也永久性失去卵巢。

目前所应用的腹腔镜下卵巢切除术大大降低了手术并发症。同时,对于那些携带突变基因,如BRCA1或BRCA2基因突变的乳腺癌患者,手术切除卵巢还可以降低发生卵巢癌的风险。

卵巢放疗

放疗引起卵巢去势其优点是操作方便,患者在门诊即可以接受放疗,但其缺点是存在卵巢去势不完全的可能。故在放疗结束后需要对患者进行血液检查以了解其激素水平,明确是否完全卵巢去势。

相关研究显示，20%~30%的患者经放疗后不能成功达到卵巢去势的效果，且整体诱导雌激素下降的水平显著差于卵巢切除术，因而临床使用受到了限制。

去势药物 

药物性卵巢去势,克服了手术或放疗不足,同时具有可逆性,更能为患者所接受。

常用药物包括GnRHa。常见的GnRHa有戈舍瑞林(诺雷得、抑那通)、曲普瑞林和亮丙瑞林。其作用机制是通过“受体下调”过程抑制下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)分泌,抑制促卵泡激素(FSH)及黄体生成素(LH)的生成,阻断卵巢功能。

因此，使用GnRHa是绝经前乳腺癌患者一种理想的OFS方法。2016年的美国临床肿瘤协会（ASCO）关于OFS的指南更新也推荐使用GnRHa药物去势为OFS疗法的首选。

哪些人群适合卵巢功能抑制治疗？

1、存在他莫昔芬禁忌者

乳腺癌患者服用TAM可能发生肝功能反复异常及血脂升高，出现卵巢囊肿、子宫内膜增厚及潮热等，对于服药前自身存在上述基础疾病及服用过程中出现以上情况不能耐受者，“卵巢功能抑制”或者联合芳香化酶抑制剂（AIs）等的治疗也是一种合理的治疗选择，以保证患者能够如期完成预期５年的辅助内分泌治疗，改善患者的生存。

2、要求保留生育功能患者

文献报道，化疗诱导的闭经或过早停经，由于年龄和治疗方案等不同大约在10%～90%不等。已往一些研究认为，化疗期间使用GnRH（促性腺激素释放激素）激动剂可以降低化疗导致的闭经发生，临床上某些青年女性患者希望保留生育功能，对于这部分患者，药物卵巢功能抑制是唯一选择。

3、 “高危风险”患者

《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》指出，中高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受OFS的内分泌治疗；低危患者推荐他莫昔芬单药治疗。共识建议采用如下临床路径以选择辅助内分泌治疗方案（图1，表1）。

图 1 绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助内分泌治疗临床路径
*：低危患者推荐他莫昔芬单药治疗。对存在他莫昔芬禁忌证的任何风险级别患者，推荐OFS+AI治疗

表 1 乳腺癌术后复发风险的分组

a：组织学分级/核分级；b：瘤周脉管侵犯存在争议，它只影响腋淋巴结阴性的患者的危险度分级，但并不影响淋巴结阳性者的分级；c：HER-2的测定必须采用经严格质量把关的免疫组织化学法或荧光原位杂交法（FISH）、色素原位杂交法（CISH）

卵巢功能抑制相关的「问与答」

1、激素受体弱阳性患者是否推荐使用OFS？

鉴于目前缺乏激素受体阳性率为1%-9%患者从OFS获益的证据，不推荐在此类患者中使用OFS，可以依照激素受体阴性患者的治疗原则选择辅助性化疗方案。在完成辅助放化疗可耐受情况下，可建议使用TAM进行辅助内分泌治疗，如患者对TAM不能耐受可以停用。

2、仅年龄小于35岁, 而无其他危险因素的HR阳性患者辅助内分泌治疗是否应联合OFS?

目前尚无仅有年龄小于35岁而无其他危险因素的患者可以从OFS获益的证据。

因此,不推荐以年龄小于35岁作为OFS唯一选择依据，应再次确认切实评估病理的细胞学分级、Ki-67指数, 兼顾其他复发风险综合评估；并应考虑到年轻患者对OFS相关不良反应的耐受程度, 以及患者治疗意愿进行治疗选择。

3、具有高危因素, 预计2~3年治疗后可能进入绝经状态的患者辅助内分泌治疗如何选择?

已有研究结果显示,高危患者可以从OFS特别是OFS联合AI治疗中获益。但这些患者面临2~3年内可能绝经,药物OFS 5年未必是最适宜的治疗选择。

综合现有研究结果及全病程管理的理念,有专家认为对此类患者,如果淋巴结4个以上阳性, 细胞学分级为3级, 明确为高危的患者,可建议患者行卵巢切除后使用AI；如果非淋巴结4个以上阳性、细胞学分级为3级的患者, 辅助治疗可以先选择TAM，待确认绝经后再使用5年AI继续治疗。

[小结]：总之, 绝经前HR阳性患者如为低危者, 辅助内分泌治疗首选TAM。年龄作为选择联合OFS首要考虑因素, 但不是唯一因素。以淋巴结阳性、细胞学分级为2~3级、肿瘤直径大于2 cm作为选择OFS的因素综合评估。

珍乳网提醒

随着OFS应用的不断成熟，绝经前乳腺癌患者OFS治疗越来越普遍，尤其在生育期早期患者治疗中占有重要的地位。

需要提醒的是，对于计划进行辅助内分泌治疗的绝经前患者，如进行OFS治疗，可能发生化疗诱导的月经状态改变，造成后续内分泌治疗方案的选择困难。但对于年轻患者而言，化疗导致的闭经大多为可逆的。此外，雌激素水平随自然周期波动，在OFS治疗的基础上联用其他内分泌治疗药物也会影响雌激素水平，激素水平的检测结果无法直接代表患者的卵巢功能状态。

因此，建议在化疗开始前判断患者的卵巢功能状态。对于接受药物去势的患者，不推荐在药物去势治疗过程中监测雌激素水平和根据检测报告来决定是否继续药物去势，但必须警惕某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化，如月经恢复和（或）更年期症状的周期性波动。

参考资料

[1]王晓迪,江泽飞.再议乳腺癌内分泌治疗10项热点问题[J].中国癌症杂志,2017,27(10):822-828.

[2]韩颖,李青.卵巢功能抑制在早期乳腺癌治疗中的地位[J].癌症进展,2012,10(04):341-345.

[3]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,胡夕春.中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2018年版)[J].中国癌症杂志,2018,28(11):871-880. 

[4]黄平,王晓稼.绝经前女性乳腺癌辅助内分泌治疗选择策略[J].肿瘤防治研究,2012,39(06):623-626.