——约翰霍普金斯大学主导的一项研究表明，瘦素，一种与饱腹感有关的激素，会使抗癌药物枸橼酸他莫昔芬失效

由约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的研究人员开展的一项新的研究表明，由脂肪细胞产生的一种分子——瘦素，似乎可以抵消雌激素阻断治疗枸橼酸他莫昔芬的作用。枸橼酸他莫昔芬是一种常用的治疗和预防乳腺癌的药物。这项研究结果于8月13日发表在《npj Breast Cancer》上，它有助于理解为什么肥胖的乳腺癌患者通常预后不佳，根据该项研究结果，可以为该类患者制定更有效的治疗方案。

新型研究帮助您了解为什么肥胖乳腺癌患者往往预后不佳。

“肥胖女性可能无法全面获益于枸橼酸他莫昔芬。枸橼酸他莫昔芬是目前最广泛使用的治疗和预防雌激素受体阳性乳腺癌的处方药物之一。目前全美40%的人口为肥胖者，随着全球肥胖人数的增加，很多乳腺癌患者面临着预后不佳的风险。”约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学教授、该项研究的负责人Dipali Sharma博士说。雌激素受体阳性乳腺癌是最常见的一种乳腺癌类型，依靠雌激素生长和扩散。因此，它通常对于干扰人体雌激素产生的激素治疗反应良好。

研究人员早就知道，肥胖与乳腺癌风险增加、肿瘤体积增大、转移性进展加快、复发风险增高、总体生存期更差有关。然而，Sharma博士说，这些关联的原因尚不清楚。

Sharma和她的同事怀疑，预后不良的患者中，有一些可能是由于对癌症治疗的反应不佳，而脂肪细胞产生的——细胞因子——内分泌分子导致了这一结果。他们重点研究了瘦素——一种脂肪分泌激素——可使人体产生饱腹感，发现该物质与癌症的生长和进展有关。

为了观察瘦素是否会影响治疗反应，研究人员连续8周给小鼠喂了高脂肪的食物，使小鼠变得肥胖——从而增加了小鼠血液中瘦素的水平。然后，他们将人类雌激素受体阳性乳腺癌细胞（近70%的乳腺癌病例为雌激素受体阳性）植入肥胖小鼠和精瘦小鼠的乳腺脂肪垫中。

Sharma和她的团队给予这些小鼠枸橼酸他莫昔芬治疗，发现精瘦小鼠的肿瘤对药物反应良好，恢复迅速。但肥胖小鼠的肿瘤并没有缩小；并且，这些小鼠表现得就像根本没有接受治疗一样。如果给精瘦小鼠服用枸橼酸他莫昔芬时加上瘦素，小鼠对于药物的反应像肥胖小鼠一样差，这说明瘦素在某种程度上抵消了他莫西芬的抗癌作用。

为了寻找这一现象的机制，Sharma和她的同事们发现，瘦素似乎可以激活乳腺癌细胞上的雌激素受体——甚至在雌激素不存在的情况下，进而引发一系列促癌基因的激活。这一连锁反应中的一个关键基因是Med1，它与数十个与肥胖相关的基因相关。当研究人员沉默该基因，使其失去功能时，植入的肿瘤即使在瘦素存在的情况下也对枸橼酸他莫昔芬反应良好。研究人员给小鼠服用另一种叫做脂联素的脂肪分泌分子，或一种从木兰树中提取的叫做和厚朴酚的化合物，也取得了相同的效果。这两种药物都以Med1为靶点，并且此前已知对于癌症有保护作用。

Sharma说，降低瘦素水平的干预措施，如减肥，或以Med1为靶点的干预措施，如脂联素或和厚朴酚，最终可能被用于提高枸橼酸他莫昔芬治疗肥胖乳腺癌患者的成功率。她和她的团队正在进行这些疗法的小鼠试验，下一步将开展人体临床试验。